アルツハイマー病の末期は、記憶障害、会話や意思疎通の困難、不規則な気分、簡単な身の回りの世話さえできなくなるなど、患者とその介護者にとって壊滅的な打撃を与える。 言うまでもなく、効果的な治療法の探求は医学界全体の緊急課題である。 しかしこのほど、理化学研究所脳科学総合研究センター（CBS）の研究チームが、アルツハイマー病と闘う新たな方法を発見した。
ドーパミンとアルツハイマー病の関係を解く
アルツハイマー病は、脳の神経細胞の周囲に形成されるβアミロイド・プラーク（βアミロイドタンパク質が凝集したもの）が特徴である。 理研CBSの研究者たちは、このプラークに注目した。
以前の実験で、研究チームはネプリライシンという酵素、具体的には脳内のネプリライシンをアップレギュレートする遺伝子操作によって、アルツハイマー病モデルマウスにおいてプラークが減少し、記憶力が改善することを確認した。 これは有望な発見であったが、研究チームはこのプロトコルを薬物療法に応用する方法を必要としていた。 ネプリライシンは血流から脳に入ることができないため、錠剤や注射で投与することはできない。 そこで研究チームは、脳内でネプリライシンを自然にアップレギュレートする最良の方法を探す研究を行った。 その答えは、意外にもドーパミンであった。
ドーパミンがアルツハイマー病プラークを標的とする
ネプリライシンを促進するメカニズムとしてドーパミンを同定する前に、研究チームはさまざまな分子をスクリーニングした。 これまでの研究から、視床下部という脳の部位で産生されるホルモンに限定してスクリーニングすることができた。 そのホルモンのリストには、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）、コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）、ドーパミンが含まれており、これらはすべて視床下部から血液中に放出される。 ドーパミンの効果を調べるため、研究チームは皿の中で培養した脳細胞にこのホルモンを作用させた。 ドーパミンを添加すると、細胞内のネプリライシンのレベルが自然に上昇し、遊離βアミロイドのレベルも低下した。 この時点で、研究チームはこのプロトコルをマウスモデルでテストする準備が整った。
マウスモデルにおけるドーパミンの評価
研究チームは、DREADD（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）システムを用いて、マウスモデルのドーパミン産生ニューロンに受容体を挿入した。 受容体を活性化すると、マウスではネプリライシンが増加し、また、被験者の脳の前部のみではあるが、遊離βアミロイドのレベルも低下した。
そこで研究者たちは、βアミロイド斑が形成される特殊なアルツハイマー病モデルマウスを用いた。 ドーパミンを8週間投与したところ、マウスは前頭前野のプラークが有意に減少した。 最後に研究チームは、パーキンソン病の治療によく使われるドーパミン前駆体分子であるL-DOPAを投与する実験を行った。 ネプリライシンとは異なり、L-DOPAは血液から脳に入ることができ、脳に入るとL-DOPAは直接ドーパミンに変換される。 マウスモデルにL-DOPAを投与したところ、脳の前頭部と後頭部の両方でネプリライシンが有意に増加し、βアミロイド斑が減少した。
_____
アルツハイマー病の治療薬としてのドーパミンの利用は、まだ初期段階にある。 理研脳科学総合研究センターの研究チームは、次に、ドーパミンがなぜネプリライシン濃度を上昇させるのかを解明する予定である。 また、マウスモデルを用いた試験で得られた知見に基づいて、ヒトを対象とした臨床試験を実施する必要がある。 もし、人間の被験者がドーパミンに対して同様の反応を示せば、アルツハイマー病治療の大きなブレークスルーにつながる可能性がある。
Scantox Neuroでは、研究者が in vitroおよびin vivoでアルツハイマー病病理に対する新しい治療法の効果を評価できるように、いくつかのアルツハイマー病の前臨床モデルを用意している。 Aβ毒性、Aβペプチド形成、Aβ凝集体のモデルだけでなく、タウのリン酸化亢進、タウ凝集、タウの取り込みと播種のモデルもあり、試験管内で実験薬の有効性を分析することができる。 利用可能なin vivoモデルには、スコポラミン処理ラットだけでなく、さまざまなAPPやタウのトランスジェニックマウスがある。げっ歯類の行動試験により、アルツハイマー病の表現型を分析することができる。 Scantoxは、生体外組織解析のためのアルツハイマー病態のさらなる分子学的および組織学的評価を確立しており、アルツハイマー病動物モデルの組織は、当社のバイオバンクで容易に入手可能である。
Scantoxは、1977年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供する、北欧を代表する前臨床GLP認定CRO（医薬品開発業務受託機関）です。 SCANTOXは前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬企業やバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトをサポートしています。 コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。 SCANTOXの詳細については、https://scantox.com。
