セクレターゼ阻害剤のAβペプチド形成

Aβ種の生成はアルツハイマー病の特徴である。 SCANTOXは、免疫吸着アッセイによって異なるAβおよびsAPP種の生成を分析することにより、APPの切断を阻害する薬理学的薬剤を同定するためのいくつかの細胞培養モデルを提供している。

スウェーデンの二重変異であるヒトAPPK595N/M596Lを過剰発現するH4神経膠腫細胞は、ヒト変異APPプロファイルに対する化合物の効果を分析することができる。
ラット／マウスの初代海馬ニューロンは、ニューロン突起の緻密なネットワークが広がっており、表現型的には成体ニューロンに近い。
ニワトリの初代終脳ニューロンは、Aβ38、Aβ40、Aβ42を含む内因性の野生型Aβペプチドを分泌する。ヒトとニワトリのAβ42は配列が同じである。したがって、このモデルは初代ニューロンにおける内因性野生型APPのプロセシングへの影響を研究するのに適している。

図：APPK595N/M596L過剰発現細胞におけるAβペプチド分泌。

ヒトAPPK595N/M596Lを過剰発現したH4細胞は、高レベルのAβ1-42を分泌する (A）とAβ1-40 (B）を高濃度に分泌する。 γセクレターゼ阻害剤DAPTは、H4-hAPPK595N/M596L細胞におけるAβ形成を減少させ、Aβ42/40比に影響を及ぼす (C) . また、2種類の濃度の開発化合物は、用量依存的にAβ分泌を減少させることができた。平均値＋SEM；一元配置分散分析（One-way ANOVA）とBonferroniのポストホックテスト；***p<0.01、***p<0.001。

Czvitkovich et al, J Mol Neurosci.