MK-801誘発統合失調症
MK-801のような非競合的NMDA受容体拮抗薬は、統合失調症患者の陽性・陰性症状や認知障害を模倣した複雑な症状を引き起こすことが示されている。 MK-801（マレイン酸水素塩）は、海馬と扁桃体に依存する学習・記憶機能を障害する。 また、MK-801はネズミの行動にもさまざまな影響を及ぼし、感覚処理の障害、多動性、定型性、運動失調などがある。 統合失調症の治療に用いられるクロザピンなどの抗精神病薬は、MK-801によって誘発されたマウスの認知機能障害を改善することが示されている。
MK-801病変マウスの最も重要な特徴は以下の通りである：
- 多動性
- 認知機能障害
C57Bl/6マウスにMK-801を注射し、直ちにオープンフィールド試験で分析した。 その結果、MK-801投与25分後から、移動距離（図1A）と活動亢進時間（図1B）が大幅に増加した。
図1：オープンフィールドテスト。 A：MK-801投与マウスの移動距離と偽薬投与マウスの移動距離（CTRL） B：MK-801投与マウスの多動レベルと偽薬投与マウスの多動レベル。 平均値±SEM；二元配置分散分析（Bonferroniのポストホック検定付き）。 *p<0.05; ***p<0.001。
したがって、MK-801を注射したマウスは、in vivoで精神分裂病様症状を研究するのに適したモデルである。
アンフェタミン（AMPH）またはフェンサイクリジン（PCP）誘発統合失調症
精神分裂病の陽性・陰性・認知症状の動物モデルとして最も広く用いられているのは、ドパミン放出薬であるd-アンフェタミンとベンゾジアゼピン系のクロルジアゼポキシド（AMPH）あるいは開チャネル型NMDA受容体遮断薬であるフェンサイクリジン（PCP）の併用投与である。 クロザピン（CZP）による前処置は、観察された効果を逆転させることができる。
d-アンフェタミン中毒ラットの最も重要な特徴は以下の通りである：
- 投与10分後にオープンフィールドテストでの活動が増加した。
- CZPはAMPH治療の効果を逆転させる
ラットにAMPHを腹腔内注射し、直ちにオープンフィールド試験で分析した。 その結果、経時的に移動距離が強く増加し（図2A）、最も有意な差は20分の時点で観察された（図2B）が、これはCZP処理により可逆的であった（図2 A, B）。
図2：アンフェタミン（AMPH）投与したSprague Dawleyラットの開野行動。 A：時間経過に伴う移動距離（cm/5min）；平均値±SEM。 二元配置反復測定ANOVAとBonferroniのポストホックテスト。 赤線：腹腔内（ip）AMPH投与時間。 矢印：Bに示した解析が行われた時間を示す。 B：投与10分後の移動距離（cm/5min）；平均＋SEM一元配置分散分析（Bonferroniのポストホックテスト付き）。 CTRL = コントロール; CTRL, AMPH, AMPH+CZP: n = 各群8-10; *p<0.05; **p<0.01。
フェンサイクリジン中毒ラットの最も重要な特徴は以下の通りである：
- 驚愕反応の増大
- 前駆抑制の低下
- CZPは両試験の参照化合物となり得る
ラットにPCPを注射し、驚愕反応とプレパルス抑制試験を分析した。 その結果、PCP投与後に驚愕振幅が強く増加したが、CZP投与により可逆的であった（図3A）。 前パルス抑制の測定では、PCP投与後に有意ではないがわずかな減少がみられ、CZPの追加投与で有意に回復した（図3B）。
図3：PCPを投与したSprague Dawleyラットの驚愕反応と前パルス抑制。A：120dBにおけるPCP-、PCP+CZP-またはCZP-処理動物のグラム単位の驚愕振幅；一元配置分散分析（one-way ANOVA）とボンフェローニのポストホック検定。 B：4つの異なるdB強度を用いた、ビヒクル、PCP、PCP+CZP投与動物の前パルス抑制率。 A, B: n = 10; 平均 + SEM; **p<0.01; ***p<0.001。
AMPHとPCPを注射したラットは、このように生体内で精神分裂病様の症状を示す。
SCANTOXでは、すべての統合失調症誘発モデルについて、オーダーメイドの試験デザインを提供しており、お客様の特別なご興味に柔軟に対応いたします。 また、研究デザインに関するアドバイスやご提案もさせていただきます。 全ての統合失調症誘発モデルは、治療後すぐに統合失調症に関連した表現型を示します。 そのため、統合失調症研究の迅速な進行が可能です。 さらに、ビヒクルを投与したマウスやラットは、適切な試験デザインに必要なコントロールとして機能します。
このような統合失調症誘発動物モデルにおいて、貴社の化合物の有効性を評価させていただきます！ 最も一般的な測定値はモデルによって異なり、以下の通りです：