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CCl4誘発肝線維症

肝線維化は、B型肝炎やC型肝炎、サイトメガロウイルスやエプスタイン・バーウイルスによるウイルス感染、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病など、ほとんどの慢性肝疾患で起こる。 ヒトでは、研究者たちはすでに肝線維化が可逆的であることを示すことができ、抗線維化薬の開発を促進している。 これらの新薬の有効性を検証するためには、適切な前臨床モデルが必要である。 生体内で肝線維症をモデル化するには、マウスに四塩化炭素(CCl4)を全身注射すればよい。CCl4は、肝線維症を誘発する最も強力な肝毒素の一つとして知られる有機塩素化合物である。

CCl4誘導マウスの最も重要な特徴は以下の通りである:

  • 肝臓の体重比の変化
  • 肝疾患マーカーの発現増加

7週齢のC57Bl/6マウスにCCl4またはビヒクルを週3回、合計9週間腹腔内投与し、肝線維化を誘導した。 体重に対する肝臓の比率に加えて、Col1a1、Acta2、ヒドロキシプロリンおよび平滑筋アクチン(SMA)を含むがこれらに限定されない疾患マーカーを肝臓で分析することができる。 マーカーは、リアルタイムRT-PCRやタンパク質アッセイ、定性的・定量的免疫蛍光標識によってmRNAやタンパク質レベルで評価することができる。 すべてのマーカーがCCl4処理後に増加することが示された(図1)。

肝線維症

図:CCl4処理後の代表的な肝疾患マーカーの発現レベル。 (A)とActa2 (B). レベルはハウスキーピング遺伝子HPRTおよびビヒクルに対する2^(-ΔΔCT)法を用いたx-倍変化として示した。 C:ヒドロキシプロリンタンパク質レベル(ng/μl)。 Col1a1(D)とSMA(E、平滑筋アクチン)の免疫反応性(IR)面積の定量(%)。 A-E:すべてのマーカーはCCl4またはビヒクル投与9週間後の肝臓で測定した。 n = 5/6/群; 平均 + SEM; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。

Scantoxでは、肝線維症モデルの試験デザインをオーダーメイドで承っており、お客様の特別なご興味に柔軟に対応いたします。 また、研究デザインについてのアドバイスやご提案もさせていただきます。 CCl4誘導マウスは、研究の迅速な処理時間を確保するための貴重なモデルです。 ビヒクルを注射した野生型マウスは、適切な試験デザインに必要なコントロールとして機能します。 したがって、CCl4モデルは 新しい肝線維症治療法の有効性を評価し、そのような治療法の時間依存的効果を観察するための優れたツールです。

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