神経変性疾患はさまざまな形で現れるが、これらの疾患のいくつかには、脳細胞内のミスフォールドタンパク質という大きな特徴がある。アルツハイマー病（AD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、これらのタンパク質が蓄積し、生理的な脳機能を障害し、最終的には神経細胞の死に至る。SOD1タンパク質やその他いくつかのタンパク質がミスフォールディングを起こすとALSを引き起こし、アミロイドβオリゴマーがミスフォールディングを起こすとADを引き起こす。しかし、ミスフォールドしたタンパク質はどちらにも関与している。ノースウェスタン大学の新しい研究は、ある実験的薬剤が両者を治療できる可能性を示唆している。
ALS治療薬の研究がADイノベーションを促進
この実験薬はNU-9という低分子化合物で、現在、ALSの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）により臨床試験が承認されている。この度、ノースウェスタン大学の研究が3月3日付の米国科学アカデミー紀要に掲載され、この薬剤がアルツハイマー病の動物モデルにおいて神経細胞の健康を改善することが実証された。
研究チームは、NU-9を発明したノースウエスタン大学のリチャード・B・シルバーマン教授と、ADの専門家でアキュメン・ファーマシューティカルズ社の共同設立者である共同研究者ウィリアム・クライン氏によって率いられた。シルバーマンと共同研究者であるP.ハンデ・オズディナーは、以前の研究で、NU-9がALSの動物モデルにおいて、細胞がタンパク質の塊を取り除き、ニューロンの機能を回復させることを発見した。シルバーマンとクラインは、この研究を基に、NU-9がADに特徴的なタンパク質の塊に対しても同様の効果があるかどうかを調べたいと考えた。
AD動物モデル細胞でALS治療薬を試験する
科学者たちはまず、アルツハイマー病で蓄積するタンパク質であるアミロイドβをラットの海馬細胞培養に加えた。すると、アミロイドβタンパク質の塊はすぐに形成され、未処理の細胞に付着した。次に、アミロイドβを加える前にNU-9で細胞を処理した。NU-9は細胞内のタンパク質の蓄積を著しく減少させ、細胞の枝（樹状突起）に沿った蓄積も減少させた。さらに、NU-9は処理した細胞から取り除いた後でも保護効果を示した。これは要するに、ALSの動物モデルで観察されたのと同じメカニズムである。どちらの場合も、薬剤はプラークの蓄積を除去し、予防したのである。
新薬は全動物モデルで有望な結果をもたらす
細胞培養でNU-9を試験した後、研究チームはADの5xFADモデルマウスにNU-9を経口投与した。その結果、記憶力テストの成績が向上した。また、5xFADマウスモデルの追跡研究において、脳の炎症が抑制されたことも確認された。
NU-9はALSとADの両方の動物モデルでどのように作用するのだろうか？さらなる分析の結果、研究チームは、NU-9は細胞内の一種の「リサイクルセンター」であるリソソームと、この「リサイクル」効果に寄与するカテプシンBと呼ばれる酵素に依存していると結論づけた。研究チームは、NU-9が有害タンパク質をリソソームへ移動させ、そこでカテプシンBが分解して蓄積を防ぐのではないか、と推論した。
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この結果は有望ではあるが、研究者らは、NU-9が人間にとって実行可能な治療法であるという、より多くの証拠を必要としている。これには、動物モデルでのより厳密な記憶テストや将来の臨床試験が含まれる。研究チームはまた、パーキンソン病やハンチントン病など、タンパク質の凝集を特徴とする他の神経変性疾患に対するNU-9の有効性を検討する予定である。
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