ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）は、細胞の恒常性維持に重要な多機能タンパク質である。 生理的条件下では、LRRK2は、タンパク質合成、オートファジー、ミトコンドリア動態、シナプス可塑性、神経細胞の生存など、様々な細胞プロセスの制御に関与している。 LRRK2遺伝子の変異は、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病 （AD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、いくつかの疾患に関与している。 PDでは、LRRK2変異は家族性症例と散発性症例の共通の原因であり、したがって、LRRK2が両PDの病型をつなぐ役割を果たしていると主張されてきた。 LRRK2変異は、異常なタンパク質の凝集、ミトコンドリア機能障害、神経炎を引き起こし、最終的にドーパミン作動性ニューロンの変性に寄与する可能性がある。
LRRK2タンパク質のG2019S変異は最も一般的な病因変異であり、散発性PDの最大2％、家族性PDの最大6％を占める。 LRRK2 G2019Sノックイン（KI）マウスモデルは、内在性のマウスLRRK2遺伝子内にヒトG2019S機能獲得変異を持つ。 12ヵ月齢までのLRRK2 G2019S KI/KIマウスは、非トランスジェニック対照動物と比較して、認知機能と運動機能が同等である。
このモデルのユニークな利点は、変異タンパク質が生涯を通じて内因性に発現することで、ヒトに自然に現れる発現プロファイルを忠実に模倣している。 したがって、LRRK2阻害剤の有効性をin vivoで試験するための貴重なモデルである。
10週齢のLRRK2 G2019S KI/KIマウスのLRRK2プロファイルを評価したところ、総LRK2レベルとpSer935 LRRK2レベルは変化していなかったが、脳内のpSer1292 LRRK2レベルは非常に増加していた（図1）。 LRRK2 G2019S KI/KIマウスにLRRK2阻害剤MLi-2を投与すると、残基Ser935およびSer1292のリン酸化レベルがそれぞれ少なくとも8時間および2時間低下した（図2）。 LRRK2の総レベルは変化しなかった。
LRRK2 G2019S KI/KIマウスの最も重要な特徴は以下の通りである：
- 脳内のpS1292 LRRK2レベルの増加
- LRRK2阻害剤MLi-2によって修飾可能なリン酸化状態
- 脳内の総LRRK2レベルおよびpS935 LRRK2レベルに変化なし。
- 基礎運動機能と認知能力に変化なし
図1. LRRK2 G2019S KI/KIマウスの総LRK2レベルとリン酸化LRRK2レベル。 10週齢のLRRK2 G2019S KI/KIマウスについて、total (t)LRRK2 (A）、LRRK2-pS935 (B)、およびLRRK2-pS1292 (C)レベルをMesoscale Discovery (MSD)免疫吸着アッセイを用いて評価した。 平均値＋SEM; 各群n=8、対応のないt検定。 **p<0.01、nsは有意ではない。
図2：MLi-2単回経口投与によるLRRK2キナーゼ活性の時間依存的阻害。 LRRK2 G2019S KI/KIマウスにMLi-2またはビヒクルを単回投与し、2、8、24時間後に犠牲にした。 総LRRK2 (A）、pS935 LRRK2 (B）およびpS1292 LRRK2 (C）をMSD免疫吸着法で定量した。 平均値＋SEM；各群n＝8。 二元配置ANOVAとBonferroniのポストホックテスト; **p<0.01, ***p<0.001; ns, not significant.
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