NPC1遺伝子はヒトの18番染色体上にあり、変異するとC型ニーマン・ピック病を引き起こすことからその名がついた。
その正常な機能は、エンドソームとリソソームの細胞膜にあるタンパク質を作る命令を出すことである。
NPC1とも呼ばれるこのタンパク質は、小胞内のコレステロールや脂肪細胞の動きを制御する。
ニーマン・ピック病C型との関連で最も知られているが、NPC1遺伝子は肥満、HIV-1、エボラウイルスとの関連も指摘されている。
現在では、COVID-19と闘う治療標的としての可能性さえ模索されている。
ニーマン・ピック病C型
ニーマン・ピック病C型(NPC)は、まれな遺伝性の神経臓器脂質貯蔵障害であり、その多くは2つの遺伝子のうちの1つの変異に起因する:NPC1またはNPC2である。
研究者らはNPC1をコードする遺伝子に400以上の変異を同定しており、NPC患者の約95パーセントがNPC1遺伝子に変異を持っていることが判明している。
これらの変異は細胞内での脂質の輸送を阻害し、体内の様々な組織の後期エンドソームやリソソームに脂質を蓄積させる。
この蓄積は、脳組織を含む身体の影響を受けた部分に損傷を与える。
NPCは様々な症状を呈し、臨床的発症年齢にも幅があるため、診断が困難である。
新生児期に致死的となるケースもあれば、進行が遅く成人するまで診断がつかないケースもある。
しかし、ほとんどのNPC1患者は小児期に診断され、10代または20代までに生命を脅かす重大な事態を経験する。
肥満
14,000人以上のヨーロッパ人を対象としたゲノムワイド関連研究によると、NPC1遺伝子の変異が肥満と関連していることがわかった。
研究者らによると、”NPC1の3つの新しい危険遺伝子座で肥満との有意な関連が検出された”。
研究者らは、NPC1変異が小児肥満と成人病的肥満の両方の危険因子であることを同定した。
さらに、遺伝子に基づくマウスの成長研究により、NPC1遺伝子が体重増加とインスリン抵抗性に関連した代謝機能に関与していることが判明した。
研究者らは、この結果が肥満と2型糖尿病の理解に影響を与える可能性を示唆した。
HIV-1
細胞内コレステロール輸送経路は、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)の感染サイクルのいくつかの段階に影響を及ぼす。
NPC1欠損細胞(NPCD)では、これらの経路の機能が低下し、後期エンドソーム/リソソームコンパートメントにコレステロールが著しく蓄積する。
NPCD細胞を調べた2009年の研究で、研究者たちは「NPCD細胞では、機能的なNPC1タンパク質の発現によって正常なHIV-1産生が回復し、NPC1の過剰発現によってHIV-1の放出が増加する」ことを発見した。
彼らは、”NPC1が仲介する細胞内コレステロール輸送経路が、効率的なHIV-1産生に必要である “と結論づけた。
エボラウイルスとマールブルグウイルス
NPC1遺伝子がエボラウイルスの感染に必須であることは、研究によって証明されている。
2011年の研究では、ホモ型融合・液胞タンパク質選別(HOPS)複合体またはNPC1の機能が欠損した細胞は、エボラウイルスとマールブルグウイルス(いずれもフィロウイルス)による感染に抵抗性があることが判明した。
この研究から、エボラウイルスはNPC1に結合し、細胞内に侵入する際にNPC1に依存していることが示された。別の研究では、NPC1が “重要なフィロウイルス・レセプター “であり、”直接かつ特異的にウイルスの糖タンパク質と結合する “ことによって感染を媒介することがわかった。
これらと類似の研究は、NPC1がエボラ出血熱の抗ウイルス薬の治療標的となる可能性を示唆している。
NPC1はCOVID-19との闘いに役立つか?
NPC1遺伝子がCOVID-19との闘いで役割を果たす可能性はある。
科学者たちはすでに、NPC1の不活性化によって細胞膜のコレステロールレベルが低下することを明らかにしている。このコレステロールレベルが正常に機能することは、エボラウイルスだけでなく、コロナウイルスの細胞侵入、ひいては感染性にも不可欠である。
細胞膜コレステロールを減少させる薬剤であるメチル-β-シルコデキストリンで治療すると、SARS-CoV-2と類似性の高いI型ネココロナウイルスの感染性を低下させることができた。
従って、専門家は“NPC1阻害剤あるいはNPC疾患模倣薬が抗SARS-CoV-2薬として機能する可能性がある “と考えている。
彼らの研究によれば、NPC1遺伝子の阻害は、”ウイルス感染に最適な微小環境を乱す脂質依存的なメカニズムを介して “COVID-19の拡散を妨げる可能性があるという。
結論として、科学者たちはCOVID-19を効果的に治療する可能性のある現在および将来の薬剤を同定するために、NPC1に関するメカニズム情報を探求することを推奨している。 SCANTOXは、1977年の設立以来、GLP/GCPに準拠し、最高グレードの創薬、規制毒性およびCMC/分析サービスを提供する医薬品開発業務受託機関(CRO)であるScantoxの一員です。
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