AD研究でタウタンパク質が毒性を示すメカニズムが解明される

graphic illustration of neurons damaged by alzheimers disease

アルツハイマー病(AD)の主要なマーカーは、神経細胞の支持機構として機能するタンパク質、タウの蓄積である。 神経細胞支持機構 健康な脳ではADの患者では、この一般的に支持的なタンパク質が減少し始める。 おこりだす が脳に蓄積される。時間が経つにつれて、タンパク質は蓄積し、以下のような塊を形成する。 神経原線維変化タウは神経細胞間のコミュニケーションを阻害し、記憶、思考、行動に悪影響を及ぼし、ADの症状を悪化させる。科学者たちは、健康なタウがどのようにしてこのような有毒なもつれを形成し始めるのか、まだ正確には分かっていない。 ネイチャー・ニューロサイエンスタウP301S変異を導入したPS19マウスモデルと、チロシンキナーゼ2(TY19)をノックダウンしたPS19マウスモデルを用いた。この研究では、タウP301S変異を導入したPS19マウスモデルと、潜在的に有害な酵素であるチロシンキナーゼ2(TYK2)をノックダウンしたPS19マウスモデルを用いた。

異常タウに対するTYK2の効果を検証する

アルツハイマー病を模倣するため、研究チームは、遺伝子改変によって脳にタウを蓄積させたマウスを用いた。前述のように、研究チームはタウP301S変異を導入したPS19マウスモデルを使用した。

これらのマウスを評価することによって、研究チームは、ある特定の酵素が、健康なタウを有毒なもつれたタウに変える原因となっている可能性を発見した。その酵素は チロシンキナーゼ2 (免疫系で中心的な役割を果たすことで知られるTYK2)が、タンパク質に特殊なタグを付加することが判明した。この酵素は、マウスモデルとヒト細胞培養の両方で同様の効果を示すことが判明しており、将来の治療介入に有望であることが証明された。

介入の可能性を探るため、研究者らは2つ目のPS19マウスモデルを用いた。このモデルでも、TYK2 shRNAを保有するAAV8を脳室内注射することにより、TYK2をノックダウンした。TYK2のノックダウンは、毒性タウを含む脳内タウの総量を減少させた。このことは、TYK2をブロックすることが、有害なタウの蓄積を抑えるルートになり得ることを示唆している。

タウに対するTYK2の有効性の評価

特に、TYK2阻害剤のいくつかはすでにヒトで試験されているという事実を考えると、この研究結果は間違いなくポジティブなものである。これらの薬剤は、乾癬性関節炎や炎症性腸疾患など、多くの炎症性疾患に対して試験されている。しかし、研究者たちは、TYK2阻害剤が血液脳関門を通過して脳細胞内のタウに影響を与えることができるかどうかを見極める必要がある。もし阻害剤が血液脳関門を通過できなければ、アルツハイマー病や類似の神経変性疾患に対する効果は期待できない。

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この研究は有望ではあるが、その結果は細心の注意を払って検討されるべきである。第一に、この研究は前臨床試験であり、非常に初期の段階にある。加えて、マウスモデルが必ずしもヒトにそのまま当てはまるとは限らない。最終的には、TYK2阻害剤がヒトの脳の病的なタウレベルに影響を与えるかどうか、そしてその影響がアルツハイマー病の新しい効果的な治療法につながるかどうかを理解するためには、さらなる研究が必要であろう。

アルツハイマー病関連のタウ病態を研究するために、Scantox Neuroは、上記の研究で利用されたモデルであるPS19マウスモデルを用いた前臨床研究を提供しています。ヒトタウを発現させ、マウスタウをノックアウトするようにデザインされたhTauマウスモデルや、V337MとR406Wの変異を持つ最も長いヒトタウアイソフォームTau441(2N4R)を発現するTMHTマウスモデルなど、他の関連マウスモデルも提供している。マウスはin vivoで学習や記憶といった疾患特有の行動障害を評価することができる。生体外では組織学的および生化学的アプローチを用いて、疾患特異的病理について組織を分析することができる。さらに、タウ病態を研究するためのin vitroモデルも利用可能である。すべてのモデルで、タウ凝集リン酸化炎症シナプス変化などを解析することができる。

Scantox Scantox は北欧を代表する前臨床 GLP 認定試験受託機関 (CRO) であり、1977 年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供しています。前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬およびバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトを支援しています。コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。当社のサービスおよび研究分野の詳細については、以下をご覧ください。 ニュースレターを購読する. And if you’re interested in partnering with us, please オンラインでのお問い合わせ.