筋萎縮性側索硬化症（ALS）で観察される、タンパク質を介した運動ニューロンの減少に関する新たな知見が、新潟大学の研究者らによる最近の研究で示された。
新しい ALSモデルマウス研究チームは、ALSの運動ニューロンの変性においてTDP-43というタンパク質が果たす役割をより深く理解することに焦点を当てた。
この研究成果は アクタ・ニューロパソロジカActaNeuroathologica』誌は、ALSにおいて進行性の神経変性が起こるメカニズムを研究者たちがよりよく理解するのに役立ち、将来的にはALSの新しい治療戦略につながる可能性があるとしている。
ALSとTDP-43を理解する
筋萎縮性側索硬化症ALSは、脳と脊髄の運動ニューロンを侵す進行性の神経変性疾患である。
ALSが進行すると、患者はしばしば話すこと、動くこと、飲み込むこと、呼吸することができなくなる。 ALSの治療法は確立されていないが、早期に発見されれば、病気の進行を遅らせることができる。
そのため、早期診断のための効果的な方法を見つけることが、研究者の主な焦点となっている。
ALSに関連するマーカーのひとつは、TAR DNA結合タンパク質（TARDBPまたはTDP-43）の蓄積である。
2022年 JAMA Neurologyが発見した。 TDP-43の蓄積が、ALSの早期診断に有効なバイオマーカーとなる可能性があることを明らかにした。 しかし、TDP-43の異常蓄積とALSとの関連は知られているにもかかわらず、このタンパク質がALSの変性促進に果たす役割は不明なままであった。
新潟大学脳科学総合研究センターの研究チームが解明しようとしたのは、そのことである。
新潟大学神経内科の教授であり、この新しい研究の主執筆者である小野寺修博士は、次のように述べている、 と説明する。TDP-43の蓄積はALS患者のほとんどに見られますが、それが運動経路を伝搬して病気の進行を引き起こすかどうかについては、長年議論が続いてきました」。
ALSモデルマウスにおけるTDP-43の伝播
ALSにおけるTDP-43の役割を調べるため、オノデロ博士と彼の研究チームは、皮質運動ニューロン、脊髄運動ニューロン、骨格筋の3つの特定部位のいずれかにTDP-43が蓄積するALSマウスモデルを開発した。
これらの動物モデルを用いることで、研究チームは、これら3つの特定部位それぞれにTDP-43が蓄積することで、他の運動ニューロンへの疾患の進行がどのように始まるかを観察することができた。
オノデロ博士の研究チームは、TDP-43を皮質ニューロンに誘導すると、軽度の変性が起こることを観察した。 について タンパク質は「軸索に沿って輸送され、オリゴデンドロサイト（神経細胞の信号伝達を促進するために軸索をミエリンと呼ばれる保護層で包むことによって神経細胞を支える非神経細胞）に移動する。
脊髄運動ニューロンにTDP-43を誘導すると、結果は大きく異なった。これらのモデルでは、TDP-43は近くの皮質ニューロンや脊髄ニューロンには移動しなかった。
さらに、皮質ニューロンにおけるTDP-43が引き起こした軽度の変性とは異なり、脊髄運動ニューロンにおけるTDP-43の蓄積は、広範かつ重大な運動細胞死、筋萎縮、運動機能障害を引き起こした。
この研究の共同筆者である上野正樹博士が言う、 要約すると私たちの知見は、病原性TDP-43が、おそらくそれ自体を拡散させ、変性や炎症などの他の毒性事象を誘発することによって、ALSの運動経路における変性を伝播させる複数の特性を持っていることを示唆しています」。
意味合いと今後の研究
今回の研究結果は、ALSにおいて、病原性TDP-43がさまざまな異なるメカニズムで拡散し、変性を伝播することを示唆している。
今後、TDP-43がALSやその他の神経変性疾患において、どのように広がり、他のタンパク質や細胞プロセスとどのように相互作用するのか、そのメカニズムをさらに深く掘り下げる研究が必要である。
それでも、この最初の発見は重要である。
TDP-43がALSの病態を引き起こす経路が解明されればされるほど、研究者たちは病気の進行を防ぐ画期的な治療法を開発するための情報を得ることができる。
SCANTOXは、1977年の設立以来、GLP/GCPに準拠し、最高グレードの創薬、規制毒性およびCMC/分析サービスを提供する医薬品開発業務受託機関（CRO）であるScantoxの一員です。
SCANTOXは中枢神経系（CNS）疾患、希少疾患、精神障害に関連する前臨床試験に重点を置いています。
現場で利用可能な高度に予測可能な疾患モデルと比類のない前臨床経験により、Scantoxはあらゆる規模のバイオ製薬会社のほとんどのCNS医薬品開発のニーズに対応することができます。
SCANTOXの詳細については、www.scantox.com。
