科学者たちは長い間 APOE4遺伝子変異体 はアルツハイマー病の重大な危険因子である。
しかし最近まで、この遺伝子がなぜ、そしてどのようにして脳にダメージを与えるのかについては、ほとんど解明されていなかった。
それが、ケンブリッジにあるマサチューセッツ工科大学（MIT）の神経科学者リ・ヒューイ・ツァイと同僚たちによるトランスジェニック・マウスモデルを用いた新しい研究のおかげで、変わりつつある。
APOE4とアルツハイマー病
APOE遺伝子はアポリポ蛋白質Eと呼ばれる蛋白質をコードしており、体内での脂肪の輸送と代謝を助ける。
また、神経組織の修復と維持にも関与している。
APOE遺伝子には主に3つの変異型がある：APOE2、APOE3、APOE4である。
APOE4遺伝子を1コピーでも持っている人は、認知機能の低下や記憶喪失を引き起こす進行性の脳疾患であるアルツハイマー病を発症するリスクが高い。
APOE4遺伝子の保有はアルツハイマー病の最も重要な危険因子の一つである。
このリスクは、APOE4変異体のコピーを2つ持っている人ではさらに大きくなる。
しかし、APOE4変異体の存在だけがアルツハイマー病の発症に寄与するわけではなく、APOE4変異体を持つ多くの人はアルツハイマー病を発症しないことに注意することが重要である。
調査によると APOE4変異体は、アルツハイマー病のリスクを高める可能性のあるいくつかの方法で脳に影響を及ぼす可能性がある。
例えば、アミロイドβの産生を増加させることが判明している。アミロイドβはアルツハイマー病患者の脳に蓄積するタンパク質であり、アルツハイマー病の発症に関与していると考えられている。
APOE4はまた、脳からのアミロイドβの排出を阻害し、蓄積をもたらす可能性がある。
APOE4変異体は、脳の神経細胞の構造と機能を変化させることが分かっており、認知機能低下の一因となっている可能性がある。
トランスジェニックマウスモデルとAPOE4：ブレークスルー
APOE4がアルツハイマー病のリスクを増加させるという事実は徹底的に研究されてきたが、最近まで研究者たちは、なぜ APOE4がこのような悪影響を及ぼすのかを 理解するのに苦労していた。
蔡莉慧博士の研究チームは、APOE4がアルツハイマー病のリスクを高めることを明らかにした。 トランスジェニック・マウス・モデルは、これまで不透明であったこのテーマについに光を当てた。この研究は ネイチャーAPOE4は、脳細胞の一種であるオリゴデンドロサイトにコレステロールを蓄積させることを発見した。
このコレステロールの過剰生産は、神経線維を絶縁し、神経インパルスの伝導速度と効率を改善する脂肪性保護物質であるミエリンで神経線維を被覆するオリゴデンドロサイトの能力を損傷する。
この能力が損なわれると、脳の電気信号伝達が遅くなり、認知力が低下する。
これまでの研究 アルツハイマー病患者のAPOE4は、脳細胞の脂質処理能力に問題がある可能性が指摘されている。
ツァイ博士の研究チームは、APOE4の影響を受けた脳細胞に脂質代謝異常があることを発見した。
しかし、アルツハイマー病患者の脳組織では、オリゴデンドロサイトがコレステロールを処理する方法が特に極端であった。
治療の意味合い
トランスジェニックマウスモデルを用いて、蔡教授らの研究チームはAPOE4を持つ細胞をコレステロールの除去を促進するシクロデキストリンで処理した。
その結果は驚くべきものであった。
シクロデキストリン投与はミエリン機能を回復させるだけでなく、APOE4コピーを2つ持つマウスモデルでは、シクロデキストリン投与は脳からコレステロールを洗い流し、ミエリン鞘へのコレステロールの流入を改善し、認知能力を高めるように見えたのである。
このトランスジェニック・マウス・モデルで得られた知見は、アルツハイマー病患者がシクロデキストリンの特別製剤で治療された後に認知機能が改善したという、以前に行われた単一被験者によるヒトでの実験的研究と一致している。
しかし、研究者たちは、シクロデキストリン治療には限界があることに注意を促している。
「ツァイの研究室の神経科学者で、今回の研究の共著者であるレイラ・エイケイは言う。
「シクロデキストリンは細胞からコレステロールを奪うだけです。
それでもなお、ツァイの研究は、認知機能におけるコレステロール蓄積の重要性をさらに浮き彫りにし、アルツハイマー病の原因や将来的な治療法について重要な示唆を与えている。
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