パーキンソン病（PD）は、運動症状と非運動症状の両方を引き起こす神経変性疾患であり、世界中で約1,000万人が罹患している。この病気の治療は、この病気を経験する人が2人として同じではないという事実を含め、多くの理由から複雑である。
科学者たちは、パーキンソン病患者の約25％は遺伝子変異によって引き起こされると考えており、最近Science Signaling 誌に発表されたスタンフォード大学医学部の研究では、ある特定の変異が中心となっている。この研究では、ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）酵素を過剰に刺激する単一の遺伝子変異に注目した。この研究では、この酵素を阻害することで、LRRK2変異マウスのPDモデルにおいて、傷つきやすいニューロンを「救済」できることを発見した。研究の要約はこちらをご覧ください。
パーキンソン病治療への逆算
先に述べたように、PD症例のかなりの割合が、LRRK2酵素が過剰に活性化する遺伝子変異と関連している。LRRK2活性の急増は広範囲に影響を及ぼし、脳細胞の構造を変化させ、線条体の主要な神経伝達物質や細胞に影響を及ぼす。この脳領域は、運動能力と意欲や意思決定を含む非運動能力の両方に不可欠である。
活性化しすぎたLRRK2酵素は、細胞の一次繊毛を除去することで、ニューロン間のコミュニケーションも阻害する。繊毛はアンテナのような役割を果たし、ニューロン間の化学的メッセージを促進する。研究者たちは、繊毛の消失は細胞死の前兆として扱われるべきであるという仮説を立てた。スタンフォード大学のエマ・ファイファー・マーナー教授（生化学）は、大学のプレスリリースの中で、「細胞が生存するために必要な多くの種類のプロセスは、繊毛がシグナルを送受信することで制御されています」と述べている。このことを念頭に置いて、研究の目的は、LRRK2酵素活性が高すぎることによる影響を逆転させるための潜在的な介入策、すなわちMLi-2 LRRK2キナーゼ阻害剤をテストすることであった。
キナーゼ阻害剤がカギ？
LRRK2は、リン酸を他の分子に転移させる酵素の一種であるキナーゼである。研究チームは、キナーゼ阻害剤を用いることで、一部のPD症例に関連するLRRK2の過剰な反応を抑制できる可能性があると考えた。研究チームは、PD症状を発現するマウスに経口投与する候補として、「LRRK2に対する脳浸透性、選択的、かつ現在実験的な阻害剤」としてMLi-2を選択した。
LRRK2変異マウスにおける神経細胞の回復
LRRK2変異マウスは、初期のパーキンソン病によく似た症状を示す。まずMLi-2を2週間マウスに与えた。結果は芳しくなかった：脳の構造、シグナル伝達、ドーパミンニューロンの生存能力に変化は見られなかった。
このような残念な結果が出た後、研究チームは阻害剤を3ヵ月間という長期にわたって投与することにした。投与期間終了後、マウスは有望な結果を示した。細胞レベルでは、MLi-2を投与したLRRK2マウスとビヒクルを投与したマウスを比較した場合、線条体ニューロンとグリアの割合は区別がつかなかった。しかし、MLi-2を投与したLRRK2マウスでは、一次繊毛が著しく増加し、ドーパミン作動性ニューロンと線条体の間のコミュニケーションが回復した。おそらく最も衝撃的だったのは、線条体内のドーパミン神経終末の密度を示すマーカーが倍増したことであろう。このことは、死に瀕していたニューロンがMLi-2処理後に回復したことを示唆している。言い換えれば、治療後、ニューロンは死の淵から蘇ったように見えたのである。
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研究チームの次のステップは、他のパーキンソン病（LRRK2変異を伴わないパーキンソン病）が、このような治療法の恩恵を受けられるかどうかを検証することである。「これらの知見は、パーキンソン病患者の状態を安定させるだけでなく、改善させることが可能であることを示唆しています」と、スザンヌ・プフェファー博士は 大学のプレスリリースに書いて いる。 大学のプレスリリース . 理想的だ、 LRRK2遺伝子変異を持つ人々は、できるだけ早く酵素阻害治療を開始できるはずである。
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