最近の研究では、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）などの神経栄養性ウイルスが、アルツハイマー病を含む神経変性疾患の発症に影響を及ぼす可能性が示唆されている。研究チームはこのたび、実験的薬剤候補であるALT001を用いて、ウイルス感染とアルツハイマー病の間のパイプラインを断ち切ることに成功した。この研究は、3月31日付のTheranostics誌に掲載された。高麗大学校医科大学（KUCM）融合医学科のオク・サラ・シン（Ok Sarah Shin）教授が率いるこの研究の詳細については、こちらをお読みください。
ALT001はHSV-1の長期的影響を抑制する
HSV-1のような向神経性ウイルスは、特にウイルスが介入なしに複製された場合、中枢神経系疾患を引き起こす可能性がある。このような神経学的影響は、ウイルスの神経侵入性および神経毒性に関連している。ウイルス感染と神経変性疾患との関連は、特にHSV-1の場合にはよく知られている。しかし、HSV-1感染が神経変性表現型を促進する正確なメカニズムについては、これまで不明であった。Shin博士の研究チームは、ウイルス感染とアルツハイマー病との正確な関連を明らかにしようとした。
研究チームは単に成功しただけでなく、ウイルスの神経学的影響を効果的に緩和するマイトファジー増強剤である新薬候補ALT001を用いて、その接続をブロックしたのである。これらの結果を得るために、研究チームはミクログリア、ヒト由来ミクログリア、ミクログリア-ニューロン共培養モデル、オルガノイドと呼ばれる人工ミニ脳モデルなど、いくつかの細胞系を利用した。
HSV-1の神経学的影響を探る
HSV-1と神経疾患との関連を明らかにするために、研究チームはまず、脳の免疫細胞であるミクログリアに対するHSV-1感染の影響を調べた。研究チームはまず、ヒト人工多能性幹細胞（hiPSC）から大脳オルガノイドを作製した。これにより研究チームは、ミクログリアに対するHSV-1の影響をリアルタイムで観察することができた。
研究チームはオルガノイドを用いて、HSV-1感染がマイトファジーを破壊することを確認した。この重要なプロセスは、損傷したミトコンドリアを除去するために細胞内で働く。マイトファジーを阻害することによって、HSV-1感染はミトコンドリアの機能を本質的に損なうのである。HSV-1は、もう一つの重要な神経学的プロセスである貪食作用（アミロイド凝集体を含む細胞内の残骸を除去するプロセス）を阻害することも発見した。アミロイド凝集体は脳内のタンパク質の塊であり、アルツハイマー病のような神経変性疾患の特徴である。
ALT001のマイトファジー促進剤としての評価
HSV-1の影響を観察した後、研究チームはALT001の抗ウイルス薬としての可能性を調査した。この薬剤は、「ミトコンドリア生合成を誘導し、ULK1/Rab9依存性のマイトファジーを刺激する」ことによって、ADモデルマウスの認知機能障害を改善するために開発されたマイトファジー増強剤である。前述のように、HSV-1はマイトファジーを破壊する。したがって、マイトファジーを刺激することによって、研究チームはさまざまな免疫反応を調節することを期待した。
ALT001は、ミクログリアにおけるアミロイド凝集体のHSV-1によるクリアランスを増加させることができた。Aβあるいは6E10抗体による免疫蛍光染色で示されるように、Aβ斑の減少が観察され、ミクログリア-ニューロン共培養モデルの結果と同様であった」。
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これらの知見から、ALT001は、神経炎症を緩和しながらHSV-1感染を抑制できる有望な候補薬である。マイトファジーの機能を改善することにより、この薬剤は神経炎症反応を抑制しながら、ウイルスの複製を効果的に阻害した。この薬剤はまだ実験的なものと考えられている。しかし、さらなる研究が進めば、HSV-1や同様の神経向性ウイルスによる長期的な神経学的影響の軽減を望む臨床医にとって、実行可能な選択肢となる可能性がある。
Scantox Neuro社は、AD様病態をモデル化するための脳オルガノイドを用いた高度な研究サービスを提供している。さらに、神経炎症モデルとして、初代マウスミクログリアや 海馬脳スライスを提供するほか、貪食作用の研究やAβ凝集の測定など、さまざまなプラットフォームを提供している。アルツハイマー病を研究するために、いくつかのin vivoモデルと関連する解析方法も利用可能である。
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