脳内酵素が肥満対策の最新兵器になる可能性

digital illustration of the human endocannabinoid system and brain

肥満症は、世界的規模で公衆衛生上の危機が増大していると考えられており、現在、8人に1人がこの症状を抱えていると推定されている。研究者たちは長い間、注射薬から遺伝カウンセリングまで、肥満に対するさまざまな臨床的介入法を模索してきた。モントリオール大学の附属病院研究センターからの新しい研究は、有望な新しい介入を指し示している:脳内のエンドカンナビノイドを調節することである。以下に、脳内酵素ABHD6が関与する研究の概要を記す。

脳内酵素ABHD6がエンドカンナビノイドを調節するメカニズム

前述の研究は、モントリオール大学医学部のステファニー・フルトン教授が主導したもので、フルトン教授はすでに、ヒトの神経系がどのように摂食、身体活動、気分を制御しているかについて広範な研究を行っている。フルトンの研究チームによる最新の発見は、マウスの体重コントロールが、エンドカンナビノイドが豊富な脳の部位である側坐核のニューロンと強く関連していることを示している。フルトンの研究チームは、エンドカンナビノイドを調節することで、マウスモデルの体重を効果的にコントロールできることを発見した。このプロセスを実行するために、研究者たちは、2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)として知られる重要なエンドカンナビノイド分子を分解することが示されている脳内酵素ABHD6に依存した。

ABDH6を阻害して体重増加を防ぐ

フルトン博士の研究チームは、ABHD6を阻害することで体重が減少し、糖尿病が効果的に予防されることを明らかにした以前の研究を基に研究を進めた。今回、研究チームは、この酵素が食欲と体重にどのような影響を与えるのか、また、この酵素を阻害することで薬物療法が可能なのかどうかについて、さらに詳しい情報を探した。

まず、側坐核のABHD6をコードする遺伝子を、アデノ随伴ウイルス(AAV)注射を含むアプローチで欠失させることにより、マウスの2-AGレベルを増加させた。ABHD6は2-AGを分解するので、この酵素を除去すれば、カンナビノイドシグナル伝達が促進され、被験者の摂食量が増加すると期待された。「2-AGレベルを増加させれば、カンナビノイドシグナル伝達が促進され、摂食量が増加すると予想されました」とフルトンは言う。しかし、研究チームは、ABHD6をコードする遺伝子を欠失させると、”食物に対する意欲が低下し、身体活動への関心が高まる “ことを発見した。つまり、マウスは対照群よりも、より多くの時間をランニング・ホイールの上で過ごすことを選んだのである。一方、対照群は肥満し、無気力になった。結局、ABHD6を阻害することで、フルトン博士の研究チームはマウスを体重増加から守ることができた。研究チームは最終論文のディスカッションで、「これらの知見を総合すると、中枢と中間脳梁のABHD6制御を介して体重と身体活動を制御するユニークなメカニズムが明らかになりました」と述べている。

脳内酵素ABDH6阻害は薬になるか?

研究者たちがヒトにおけるエンドカンナビノイド・シグナル伝達の制御を目指したのは今回が初めてではない。20年近く前、抗肥満薬リモナバントが中枢神経系のカンナビノイド受容体を標的として使用された。しかし、服用者からうつ病や自殺傾向が報告されたため、市場から撤退した。それ以来、研究者たちは、気分に悪影響を及ぼすことなくエンドカンナビノイドのシグナル伝達を制御する、より的を絞ったメカニズムを追求してきた。フルトンの研究チームは、まさにそれを実現したかもしれない。「私たちの研究では、ABHD6をコードする遺伝子を阻害したマウスでは、不安や抑うつ行動の徴候が見られないことも示しました」とフルトンは言う。

研究者たちは、マウスで標的としたメカニズムが人間にも同じ効果をもたらすかどうかについては、まだはっきりしない。しかし、結局のところ、フルトンの研究チームは肥満と闘う治療法の道を開くことに貢献したのである。

肥満を研究するために、Scantox Neuroでは、高脂肪食とストレプトゾトシンの注射によって作成した誘導性2型糖尿病マウスモデルを提供していますが、標的遺伝子の定位AAV注射を行うことも可能です。糖尿病症状の評価には、体重耐糖能、インスリン感受性コレステロール肝臓マーカー、炎症マーカー活性酸素その他多くのパラメータを分析することができる。さらに、運動障害活動レベル不安や抑うつを分析するために、いくつかの行動検査がすぐに利用できる。

Scantox Scantox は北欧を代表する前臨床 GLP 認定試験受託機関 (CRO) であり、1977 年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供しています。前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬およびバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトを支援しています。コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。当社のサービスおよび研究分野の詳細については、以下をご覧ください。 ニュースレターを購読する.また、私たちとの提携にご興味がある方は、以下をご覧ください。 オンラインでお問い合わせください。