脆弱X症候群（FXS）は、最も一般的な遺伝が原因の自閉症スペクトラム障害である。この疾患は、学習障害、認知障害、社会的課題、行動障害を含む多くの発達上の問題を引き起こす。ピカワー学習・記憶研究所のMIT神経科学者らによる最近の研究は、20年以上にわたる研究を基礎として、新たな治療法を提供するかもしれない。
長年の研究が脆弱X症候群の画期的発見に結実
Cell Reports誌に発表されたMITの研究は、 N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の特定の分子サブユニットに焦点を当てている。NMDA受容体はグルタミン酸受容体であり、ヒトの脳の主要な興奮性神経伝達物質として機能している。研究者らは、この分子サブユニットが、脳回路におけるシナプス、すなわち他のニューロンとの結合を制御するために、ニューロンがタンパク質を合成する方法において重要な役割を果たしていることを発見した。研究チームは、FXSマウスモデルFmr1-KOにおいてこの受容体の活性を高めることで、海馬ニューロンの分子シグナル伝達を増加させ、FXSに特徴的な過剰なタンパク質合成を抑制した。この発見は孤立した画期的なものではなく、MIT脳認知科学科のピカワー教授である上席著者マーク・ベアの研究室が推進した、FXS病態に関する長年にわたる深い研究の成果であった。
脆弱X病態におけるNMDA受容体の特定
2011年、ベアーの研究室は、脆弱X症候群ともうひとつの自閉症である結節性硬化複合体（TSC）との類似点を探った。その結果、この2つの疾患は、タンパク質合成という点で連続体の両端に相当することがわかった。脆弱X症候群では、タンパク質合成が過剰に行われ、FXSで観察されるような過剰なタンパク質合成が生じた。一方、TSCでは、タンパク質合成が十分に活発ではなかった。興味深いことに、研究チームがFmr1-KOマウスとTSCマウスを交配させたところ、その子孫は健康であった。つまり、それぞれの疾患の変異が、もう一方の疾患の変異を打ち消したのである。
そして2020年、ベアーの研究室はNMDA受容体を介したカルシウムイオンの流れを研究した。その結果、受容体による別の非イオン性シグナル伝達様式がタンパク質合成を変化させ、その結果、シナプスからのシグナルを受け取る樹状突起スパイン構造が顕著に縮小することがわかった。
この2つの研究は興味深い疑問を投げかけた：ベアーの研究室は、NMDA受容体がタンパク質合成にどのような影響を及ぼすのかを突き止めることができるのだろうか？さらに、その情報を使って、フラジャイルXの病態や症状に対処する治療メカニズムを作り出せるのだろうか？
シナプス活動の調節
これまでの研究を踏まえ、MITの研究チームは、シナプス棘の縮小に対する非イオン性効果に注目した。研究チームはこれを読み出し材料として、NMDA受容体が海馬ニューロンのシナプス可塑性のためのタンパク質合成にどのようなシグナルを送るのかを解明した。研究チームは、NMDA受容体にはGluN2AとGluN2Bと呼ばれる2つの異なるサブユニットが存在することから、イオン刺激作用と非イオン刺激作用が生じるのではないかという仮説を立てた。
この仮説を検証するため、研究チームは遺伝子操作によってそれぞれのサブユニットをノックアウトした。GluN2AとGluN2Bのいずれかをノックアウトすると、シナプス可塑性の厄介な形態は消失したが、GluN2Bだけがシナプススパインのサイズに影響を与えた。GluN2Bはどのようにしてスパイン縮小のシグナルを出したのだろうか？
研究チームは、カルボキシターミナル・ドメイン（CTD）と呼ばれるサブユニットに注目した。その結果、GluN2Bサブユニットが適切なCTDを欠くと、スパイン構造への影響が消失することがわかった。つまり、CTDがシナプススパイン縮小の原動力であることが判明したのである。このことは、GluN2Bサブユニットを介したシグナル伝達を増強することで、脆弱X病の特徴である過剰なバルクタンパク質合成、シナプス可塑性の変化、電気的興奮性の亢進など、特定の側面の治療に役立つ可能性を示している。
おそらくパズルの最も重要なピースは、NMDA受容体を標的とする治療法が脆弱Xの治療に有効かどうかを見極めることであった。その結果、Glyx-13は脆弱Xマウスのタンパク質合成を正常化することが判明した。また、この病気のもう一つの症状である音による発作も軽減された。
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この研究結果は、ヒトで検証されたものではないが、GluN2Bを介した非イオン性NMDA受容体シグナル伝達が、脆弱Xの治療における新たな治療標的となる可能性を示唆している。Glyx-13は臨床薬としての可能性があるのだろうか？研究結果は明確ではないが、GluN2Bが治療標的となる可能性は十分にある。
自閉症スペクトラム障害を研究するために、Scantox Neuro社は、脆弱X症候群のFmr1-KOマウスモデルおよびBTBRマウスを用いた前臨床研究を提供している。マウスをASD症状に対して化合物で治療し、in vivoで疾患関連の行動変化を評価することができる。さらに、これらのモデルマウスの組織を生化学的、組織学的に解析し、疾患病態やバイオマーカーを調べることができる。Fmr1-KoマウスおよびBTBRマウスの組織は、Scantox Neuro’sBiobankを通じて提供することができる。
Scantox Scantox は北欧を代表する前臨床 GLP 認定試験受託機関 (CRO) であり、1977 年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供しています。前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬およびバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトを支援しています。コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。当社のサービスおよび研究分野の詳細については、以下をご覧ください。 ニュースレターを購読する.また、私たちとの提携にご興味がある方は、以下をご覧ください。 オンラインでのお問い合わせ.
