「翻訳後修飾」（PTM）とは、分子生物学における包括的な用語で、タンパク質が生成された後に自然に起こる化学変化を指す。PTMはタンパク質の構造から体内での相互作用の仕方まで、あらゆるものに影響を与える可能性がある。2019年、研究者たちは乳酸を含むPTMプロセスであるラクチル化のプロセスを発見した。このプロセスは、免疫調節や組織修復を含む重要なプロセスに関係していることが判明しているが、最近の研究では、アルツハイマー病（AD）の影響を遅らせるためにも活用できる可能性が示されている。
重慶医科大学小児病院のZhifang Dong教授が率いる科学者らはこのほど、乳酸がアミロイド前駆体タンパク質上の特定のリジンを修飾し、APPの細胞内輸送を変化させ、マウスにおける有害なアミロイドβの産生と凝集を抑制することを報告した。この研究の詳細については、こちらをお読みください。 ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション.
ラクチル化のメカニズムを理解する
エピジェネティックな制御因子として、乳酸はクロマチン構造を変化させることにより遺伝子の転写を活性化する。ラクチル化は、酵素、転写因子、キナーゼを含むタンパク質上で同定されており、タンパク質の構造、安定性、タンパク質間相互作用に影響を与えている。炎症などの乳酸を上昇させる多くの病態が、このPTMを引き起こす可能性がある。科学者たちはまた、ラクチル化を間接的に促進する代謝酵素や、ラクチル基を除去するメカニズムも同定している。最近、Dongたちは、このPTMがADにおいて何らかの役割を果たしているかどうかを調べた。
動物モデルにおけるラクチル基の利用
まず研究チームは、乳酸リジンの検出と研究に用いられる汎ラクチル化抗体を用いて、AD患者におけるAPPの修飾を調べた。その結果、AD患者の海馬と前頭皮質では、年齢をマッチさせた対照群と比べて、乳酸化APPのレベルがかなり低いことがわかった。動物モデルを見ると、APP23/PS45 ADマウスでは、APPリジンラクチル化（APP-Kla）が野生型対照マウスよりも顕著に低いことがわかった。また、家族性AD変異を持つAPPを過剰発現させたHEK293細胞では、APPのラクチル化レベルが低いことも判明した。研究チームは、「これらの結果を総合すると、ADではAPP-Klaの発現レベルが低下していることが示唆されます」と書いている。
次に研究者たちに課せられたのは、この修飾を模倣することであった。そのために、APPにスレオニンという必須アミノ酸を導入し、ラクチル化を模倣した。このアミノ酸置換は、APPがアミロイドβの生成に関与する酵素BACE1と相互作用するのを妨げた。研究チームは、さらに数回のテストを通じて、APPの輸送と分解を制御するラクチル化の役割をより詳しく調べることができた。最後に、研究者たちは動物モデル、具体的には生後3ヵ月のPS45マウスで人工修飾をテストした。2ヵ月後、APP K612Tを発現させたマウスは、コントロールマウスよりもプラークの蓄積が少ないことがわかった。研究者らはまた、バーンズ水迷路を使ってマウスをテストし、「野生型に近いレベル」で空間記憶と学習が維持されていることを発見した。
この知識をもってすれば、ADの進行を遅らせたり止めたりするためにラクチル化を利用することは可能なのだろうか？それほど単純な話ではないかもしれないが、ラクチル化はADの進行を制御するメカニズムとして強い可能性を秘めている。
アルツハイマー病を研究するために、Scantox 。 in vitroおよび in vivoモデルを提供している。これらのモデルでは、いくつかの生化学的および組織学的アプローチによって翻訳後修飾を評価することができる。さらに、神経炎症、神経変性の指標としてのニューロフィラメント軽鎖レベルの増加、血管病変など、アルツハイマー病に関連する他のいくつかの典型的な病態を評価することができる。
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