β-シヌクレインがアルツハイマー病の初期マーカーとして同定される

Digital illustration of brain

医学界がアルツハイマー病(AD)の治療と予防に関するより多くの知見を切実に求めている中、早期疾患バイオマーカーは非常に貴重である。これらのバイオマーカーは病気の進行を測定できるだけでなく、理想的には病気を早期に発見し、効果的な治療を促進するのに役立つ。昨年末、マドリッドで開催されたClinical Trials on Alzheimer’s Disease(アルツハイマー病の臨床試験)において、初期疾患の指標となる有望な候補のひとつ、βシヌクレイン(シナプス前タンパク質)が浮上した。このタンパク質がADの指標としてどのような役割を果たすのか、詳しくはこちらをご覧いただきたい。

β-シヌクレインの役割を理解する

β-シヌクレインはシナプス前タンパク質、言い換えれば、シナプス前区画に特異的な機能を確保する役割を持つ神経伝達に関与するタンパク質である。脳内で主に発現している。ドイツ神経変性疾患センターの研究者であるパトリック・オックル氏は、以前、β-シヌクレインとADとの関係を調査し、散発性ADで死亡した人の脳のホモジネートでは、このタンパク質のレベルが低いことを発見していた。Oeckl博士の研究チームはまた、アルツハイマー病の前臨床段階では、血漿と髄液の両方でβ-シヌクレインの量が増加していることも発見した。アルツハイマー病が進行するにつれて、βシヌクレインの量は増加した。

そして今回、Oeckl氏の最近の研究によると、βシヌクレインは認知症状が現れる10年以上前から、特に優性遺伝のAD変異を持つ人において、血中で増加し始めることが示唆された。この研究は、ADの病期分類に著しい好影響を与える可能性があり、その概要は以下の通りである。

血清β-シヌクレイン濃度の評価

Oeckl博士らは、症候性ADにおいてβ-シヌクレインがいつ、なぜ上昇するのかを明らかにするために、世界的なリソースであるDominantly Inherited Alzheimer’s Network(DIAN)を利用した。Oeckl博士の研究チームは、このデータベースから、69人の非保有者、78人の無症候性保有者、31人の症候性変異保有者を含む血液サンプルについて、質量分析に基づく有効な技術を用いてβ-シヌクレインを測定した。その結果、全体として、無症候性変異保因者の血清中濃度は非保因者よりも高いことがわかった。さらに、すでに記憶障害を示している保因者では、蛋白質の濃度がはるかに高かった。最後に、症状発現のデータを検討したところ、血清βシヌクレインは、AD発症が予想される約11年前から上昇し始めることがわかった。

ADバイオマーカーのリンク

研究者らは、このタンパク質が、ADの2つの重要なバイオマーカーである髄液中のp-tau205と総タウと同時期に血中で上昇し始めたことを観察した。さらにOeckl博士は、このタンパク質は皮質のPiB-PETスキャンが陽性になった後に上昇し始めたが、AD進行の他の2つのマーカー、すなわちグルコース代謝と脳萎縮のフラグが立つ前に上昇し始めたと報告した。

最終的に、β-シヌクレインは、ADの診断ツールであるアミロイドPETスキャンの陽性を75%の精度でしか予測しなかったが、p-tau217とp-tau181の蓄積の予測値はそれぞれ99%と95%であった。「つまり、β-シヌクレインはアミロイド病理の間接的なマーカーに過ぎないということです」とOeckl博士は述べた。

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β-シヌクレインは神経変性の完璧なマーカーではないかもしれないが、前臨床ADの治療にはプラスに働く可能性がある。具体的には、βシヌクレインが将来の認知機能障害を示唆することで、長期的により良い結果を得るために早期に治療を開始することができる。また、ADを含む多くの神経疾患において、臨床試験のスクリーニングや治療効果のモニタリングに使用できる可能性もある。

β-シヌクレインを研究するために、Scantox Neuroは以下を提供している。 in vitro β-シヌクレインを安定的に過剰発現するヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SY5Yを用いた研究を提供している。コントロールには、例えばα-シヌクレインや空ベクターを過剰発現させた他のSH-SY5Y細胞を用いることができる。in vivo実験では、ウイルス性β-シヌクレイン粒子を定位的に注射できる、いくつかの異なる遺伝子改変アルツハイマー病マウスモデルが利用可能である。動物は、学習障害や記憶障害などの行動の違いについて評価することができる。脳組織やSH-SY5Y細胞上のβ-シヌクレインによる病理を評価するために、溶解液、CSF、上清をMesoScale Discovery、ウェスタンブロッティング、定量的RT-PCRなどによりいくつかのバイオマーカーについて評価することができる。神経フィラメント軽鎖(NF-L)レベルは神経疾患のバイオマーカーとして一般的に使用されています。脳組織はさらに、免疫蛍光標識や蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)によって評価することができる。 in-situハイブリダイゼーション(FISH).詳細については、Krassnig et al., 2014を参照するか、office-austria@scantox.comまでお問い合わせください。

Scantox Scantox は北欧を代表する前臨床 GLP 認定試験受託機関 (CRO) であり、1977 年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供しています。前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬およびバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトを支援しています。コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。当社のサービスおよび研究分野の詳細については、以下をご覧ください。 ニュースレターを購読する. And if you’re interested in partnering with us, please オンラインでお問い合わせください。