アルツハイマー病（AD）のin vivoモデルを新薬の有効性解析のために最適な年齢で選択できるようにするためには、モデルの脳病態を詳細に知ることが最も重要である。そこでわれわれは、よく使用され定評のある5xFADマウスモデルの成体早期から老年期までの脳病態を評価した。
5xFADマウスは5つのAD関連変異を持ち、3つはAPP695遺伝子に、2つはニューロン特異的Thy1プロモーターによって発現が駆動されるPSEN1遺伝子に変異がある。このモデルは、認知機能障害、アミロイドβレベルの増加やアミロイド斑、神経炎症、神経変性、血管やタウの病態など、ADに共通するいくつかの病態を示すため、すでによく特徴付けられており、ADに対する新薬の分析によく用いられている。
6E10、LOC、チオフラビンSによる大脳皮質のアミロイド斑病態を4つの年齢群で詳細に解析したところ、LOCとチオフラビンSの免疫反応性（IR）面積は、3ヵ月齢ですでにわずかに増加していた。生後7ヶ月になると、3つのマーカーはすべて、年齢をマッチさせた非トランスジェニック（ntg）同胞と比較して、IR面積が非常に増加した（図1）。すべてのマーカーのIR面積は年齢とともにさらに増加する。
図1：5xFADマウスの大脳皮質におけるアミロイドプラーク形成の進行。 6E10（A）、LOC（B）、およびチオフラビンS（C）の免疫反応面積は、雌雄混合の1.5～9ヶ月齢の5xFADマウスの大脳皮質における百分率で示した。平均値±SEM。n=8/群、5スライド/匹。二元配置分散分析（Two-way ANOVA）とボンフェローニのポストホック検定。***p<0.001。
炎症過程の追加解析から、活性化ミクログリア、アストロサイトーシス、そしてIba1、GFAP、コラーゲンIV標識アミロイドでそれぞれ測定される脳アミロイド血管症（CAA）も、7ヵ月齢と9ヵ月齢の5xFADマウスの大脳皮質で顕著な病態であることが明らかになった（図2）。GFAPのIR領域は、年齢をマッチさせたntg同腹子と比較して、5xFADマウスの3ヵ月齢の大脳皮質ですでに増加している。すべての病態は年齢とともにさらに増加する。
図2：5xFADマウスの大脳皮質における炎症過程の進行。 Iba1（A）、GFAP（B）、およびコラーゲン4上のアミロイドをコラーゲン4（C）で正規化した免疫反応面積は、雌雄混合の1.5ヶ月から9ヶ月齢の5xFADマウスの大脳皮質で％であった。コラーゲン4単体の定量では、ntg同腹子や年齢による有意差は認められなかった（データは示さず）。平均値±SEM。各群n = 8；各動物につき5スライド。二元配置分散分析（Two-way ANOVA）後、Bonferroniのpost hoc検定。*p<0.05、***p<0.001。
すべてのマーカーで同様の結果が海馬でも観察された（データは示さず）。
これらの結果から、5xFADマウスは、ADの病態を軽減するだけでなく、病気の進行を予防したり減少させたりする薬剤の有効性を試験するために利用することができる。
このモデルの病理学的詳細については、5xFAD動物モデルのパンフレットをご覧ください。
