今すぐ登録2025年4月9日、エイムズ陽性の結果に関するアンコールウェビナー
SOT2025のプレゼンテーションに多くの関心が寄せられたため、Scantox 、低分子医薬品開発におけるエイムズ陽性結果のナビゲートに関する拡大ウェビナーを開催します。登録はこちらから ：2025年4月9日に開催される“Navigating Ames-Positive Results:Regulatory Guidance, Practical Considerations and Strategic Approaches “にご登録ください。
はじめに変異原性が開発スケジュールを脅かすとき
医薬品開発中にエイムス陽性の結果が発見されると、進捗が止まり、スポンサーに数百万ドルの開発コストとタイムラインの重大な遅れをもたらす可能性がある。今年のSOT（Society of Toxicology）年次総会では、Scantox Group傘下のGentronix社のマネージング・ディレクターであるマット・テイト（Matt Tate）博士による出展者主催のプレゼンテーションが行われ、この重大な課題が取り上げられました。このセッションは、有望な治療薬候補を頓挫させかねない変異原性の懸念に対処するための、経験に基づく実践的なアプローチに焦点を当てたものであった。
「ある化合物がエームス試験で変異原性の可能性を示したとき、開発チームが懸念を抱くのは当然です。「しかし、戦略的なフォローアップ試験と規制当局の関与により、5年前でさえ利用できなかった前進の道がしばしばある。
本稿では、そのセッションの主要テーマを概説し、SOT 2025で議論された広範な遺伝毒性学の動向の文脈に位置づけ、エイムス陽性の低分子医薬品のフォローアップ試験戦略に関する2024年の連邦医薬品局（FDA）のガイダンス草案に沿った、医薬品開発科学者と規制専門家のための実行可能な戦略を提示する。
コンテクストエームス陽性の結果に関するFDAガイダンス草案の内容
2024年11月のFDAドラフトガイダンス “Recommended Follow-Up Testing for an Ames-Positive Drug (Active Ingredient) or Metabolite To Support First-in-Human Clinical Trials With Healthy Subjects“は、エームス試験で陽性と判定された新規低分子医薬品または代謝物に対する構造化された意思決定経路の概要を示している。特に以下に適用される：
- 低分子の医薬品有効成分（API）とその代謝物
- 健常人を対象としたFIH試験
これは適用されない：
- 生物製剤
- オンコロジー適応（患者を対象とした試験が開始されるもの）
- DNA反応性不純物（ICH M7に含まれる）
エイムズ陽性の結果についてよくある質問
Q: エイムス陽性の結果が出た場合、その化合物は自動的に開発対象から外されるのですか？
A：必ずしもそうではない。科学的に健全なフォローアップ試験戦略と明確なメカニズム解明があれば、エイムズ陽性の化合物であっても、ヒトに対するリスクが低いことを全体的な証拠の重みが裏付けている場合には、特にそうである。
Q:Ames陽性の所見が出た後、規制機関はどのようなフォローアップ検査を推奨していますか？
A: 推奨される順序は以下の通りです：
- 可能性のあるテストの成果物や構造上の懸念を調査する。
- in vitro哺乳類細胞遺伝子変異アッセイ（マウスリンパマアッセイ（MLA）またはHPRT）の実施
- in vitroで陰性の場合、in vivo遺伝子変異アッセイ（Pig-Aアッセイまたはトランスジェニックげっ歯類変異アッセイ）に進む。
SOT2025で発表されたエイムズ好成績のための戦略的考察
この発表では、医薬品開発における永続的な課題である、医薬品有効成分（API）または不純物のエームス陽性結果への対応について取り上げた。遺伝子毒性をめぐる規制当局の監視は、近年、特に注目を集めたニトロソアミン不純物汚染問題を契機として強化されており、不純物に関する広範な適格性確認が求められている。
「2024年のFDAガイダンス草案では、スポンサーがエームス試験陽性のフォローアップ試験にどのように取り組むべきかの道筋が示されています。「In vitroと in vivoの試験アプローチを活用し、Ames試験がなぜ陽性であったかをメカニズム的、分析的に明らかにすることで、スポンサーはハザードのリスクを軽減することができる。
テイトは科学主導の段階的アプローチの重要性を強調した：
- メカニズムの理解：エイムス陽性の結果を文脈に沿って再検討する。その結果は、酸化ストレス、代謝活性化、あるいはヒトとは無関係な経路と関連しているのか？
- フォローアップアッセイの選択：FDAはin vitroフォローアップにMLAまたはHPRTの使用を認めている。結果が陰性であれば、TGRまたはPig-aアッセイに進むことができる。
- in vivo試験の設計：十分な全身および組織暴露の確認が期待される。動物使用を制限するために、TGRアッセイをPig-aエンドポイントで補うことができる。
重要なことは、すべての追跡調査結果が陰性であったとしても、FDAは治験の続行を保証しないということである。FDAは首尾一貫したweight-of-evidenceの議論を期待しており、治験薬製造販売承認申請書（IND）と一緒に提出されるインフォームド・コンセントの書式にリスクの開示を求める可能性がある。
このセッションでは、規制当局の文書と実際の研究経験の両方から、重要な戦略的検討事項が概説された：
- 現在の規制当局の期待：エームス陽性のリスクがヒト臨床集団にどのように反映されるかを評価するためにFDAが期待する試験戦略
- テスト戦略の選択：エイムズのデータを見直し、実証可能な緩和策を検討する。あるいは、リスク軽減が証明されない場合は、in vitro遺伝子変異評価と in vivo遺伝子導入げっ歯類試験を用いてリスクを軽減する。
テイト氏は、「エイムス陽性の発生は、医薬品候補を臨床に進める上で重要な発見であり、リスクです」と強調した。「専門家による科学的なサポートとこの規制ガイダンス案は、Ames陽性の課題を克服し、そのような化合物を臨床に進める道を開くものです。
業界のプレッシャーポイント不確実性を乗り切る
このセッションでは、医薬品開発チームが現在直面しているいくつかの重大な課題が浮き彫りにされた：
有力候補を温存する
限られたリソースの下で、創薬と早期開発のタイムラインが厳しくなるにつれ、変異原性所見に関する意思決定を最適化することが戦略的に重要になってきている。エイムズの結果に基づいて化合物を進めるべきか中止すべきかを知ることは、研究開発の効率に直接影響する。
根本的な原因の特定
スポンサーがエイムズ陽性の化合物の開発を選択する場合、最初のステップはその結果の背後にある理由を理解することである。構造的な警告、既知の不純物、または分解物は、メカニズム評価のための背景を提供し、フォローアップ試験の指針となるかもしれない。
テストシステム固有の要因の解釈
Ames陽性の結果の中には、ヒトの生物学とは関係のない細菌特有の条件や代謝から生じるものもある。試験系のアーチファクトや生体内には存在しない反応性中間体など、このようなニュアンスを理解することは、有効な軽減説明を特定するのに役立つ。
専門知識の希少性
産業界と規制当局の双方において、遺伝毒性学の専門家が不足していることが認識されている。エイムズ陽性の結果をうまく乗り切るには、専門的な解釈と戦略的な試験計画が必要であり、経験豊富なコンサルティングの価値はますます高まっている。
解釈のばらつき
規制当局がボーダーラインあるいは不明確な遺伝毒性結果をどのように評価するかについては、依然として相違がある。このようなばらつきは、規制当局への申請を複雑なものにし、試験デザイン、解釈、およびコミュニケーションにおける強力な専門知識を有するCROおよび規制当局のパートナーの必要性を強化する。
意思決定の原動力となる科学的質問
プレゼンテーションに続くディスカッションでは、戦略的プランニングに役立つ実践的な科学的考察が中心となった：
- Ames陽性という “不利な “結果をもたらす可能性のある変異原性不純物の存在に対するAmes試験の感度は？
- HPRTやMLAのようなin vitroフォローアップ遺伝子変異アッセイは、科学的妥当性と規制当局の受容性の観点から、どのようなウェイトを占めるべきか？
- Pig-a遺伝子変異アッセイは、どのような場合にトランスジェニックげっ歯類モデルの代替となるのか？
- このようなフォローアップにおいて、in vivoコメットアッセイはどのような役割を果たすのでしょうか？
- 包括的な証拠の重み付けの議論を評価する際、規制の柔軟性に影響を与える要素は何か？
- スポンサーは、FDAの2024年ガイダンスに概説されたリスクアセスメント手順をどのように効率的に実施できるのか？
- 次世代シーケンサーデータを変異原性評価の枠組みに取り入れる機会にはどのようなものがあるか？
会話を広げる：ウェビナーのご案内
ライブ・セッションの圧倒的な反響を受け、アンコール・ウェビナーが予定されている。フォローアップでは、より包括的な質疑応答が行われる。
トピックは以下の通り：
- エイムズ陽性の結果の意味と調査方法
- フォローアップアッセイの選択と正当化
- 最近の規制当局との相互作用に基づくin vivoアッセイにおける試験デザインの考慮点
「私たちは、ガイダンス文書に書かれていることだけでなく、これらの課題が実際にどのように展開されているのか、どのように正しい研究をデザインし、どのように規制当局に結果を伝えるのかにも焦点を当てています」とテイトは指摘する。
医薬品開発チームにとっての要点
現在、変異原性の可能性のある化合物や不純物を扱っているチームにとって、いくつかの実用的な洞察が浮かび上がった：
- 早期の関与が重要– 候補者選定の早い段階で遺伝毒性スクリーニングを取り入れ、多額の投資を行う前に潜在的な問題を特定する。
- 文脈が重要– エイムズ陽性の結果の潜在的な原因、またはその欠如を特定することは、フォローアップの行動に大きな影響を与える。
- メカニズムが戦略を左右する– 陽性所見のメカニズム的根拠を理解することで、最も適切なフォローアップ検査法を知ることができる。
- 経験が成功を導く– 薬事試験の豊富な経験を持つパートナーが、エイムズ陽性の課題を抱えるスポンサーに貴重な戦略的ガイダンスを提供します。
結論科学的戦略による前進
このセッションでは、エイムス陽性がもはや自動的な開発の行き詰まりを意味するものではないことがはっきりと示された。戦略的な遺伝毒性試験の選択、経験豊富な規制当局の指導、そして包括的な科学的アプローチにより、変異原性のフラグが立てられた有望な化合物は、より合理的に評価され、適切な場合には開発を進めることができる。
もっと知りたいですか？2025年4月9日に開催される、エイムズのポジティブな結果をナビゲートするウェビナーに今すぐご登録ください。
今度のウェビナーでは、ガイダンス草案を実際の現場で適用する方法について、科学的根拠に基づいた実践的な概説を行います。創薬、非臨床、規制当局のいずれに携わる方にとっても、このセッションはタイムリーで的を絞った戦略調整の機会となることでしょう。
