알츠하이머병의 말기에는 심각한 기억력 문제, 말하기와 의사소통의 어려움, 불규칙한 기분, 간단한 일상생활조차 할 수 없는 증상이 나타나기 때문에 환자와 보호자에게 치명적인 영향을 미칠 수 있습니다. 말할 필요도 없이 효과적인 치료법을 찾는 것이 의료계 전체의 시급한 우선 과제입니다. 하지만 이제 일본 이화학연구소 뇌과학센터(CBS)의 연구팀이 도파민을 치료제로 활용하는 새로운 알츠하이머병 퇴치 방법을 발견했습니다.
도파민과 알츠하이머병의 연관성 밝혀내기
알츠하이머병은 응집된 베타 아밀로이드 단백질로 만들어진 베타 아밀로이드 플라크가 뇌의 신경세포 주위에 형성되는 것이 특징입니다. 이화학연구소 연구진은 이 플라크에 주목했습니다.
이전 실험에서 연구진은 효소 네프릴리신, 특히 뇌에서 네프릴리신을 상향 조절하는 유전자 조작을 통해 알츠하이머병 마우스 모델에서 플라크가 줄어들고 기억력이 개선되는 것을 확인했습니다. 이는 유망한 발견이었지만, 연구팀은 이 프로토콜을 약물 치료로 전환할 방법이 필요했습니다. 네프릴리신은 혈류를 통해 뇌로 들어갈 수 없기 때문에 알약이나 주사를 통해 투여할 수 없습니다. 이를 염두에 두고 연구진은 뇌에서 네프릴리신을 자연적으로 상향 조절하는 가장 좋은 방법을 찾기 위한 연구를 진행했습니다. 놀랍게도 그 해답은 도파민이었습니다.
도파민, 알츠하이머병 플라크를 표적으로 삼다
연구팀은 네프릴리신 촉진 메커니즘으로 도파민을 확인하기 전에 여러 가지 분자를 스크리닝했습니다. 이전 연구를 바탕으로 연구팀은 이전에 인지의 특정 구성 요소를 유연하게 조절할 수 있는 영역으로 알려진 시상하부라는 뇌 영역에서 생성되는 호르몬으로 스크리닝을 제한할 수 있었습니다. 이 호르몬 목록에는 시상하부에서 혈액으로 방출되는 성장호르몬 방출 호르몬(GHRH), 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH), 도파민이 포함되었습니다. 도파민의 효과를 테스트하기 위해 연구팀은 접시에 배양된 뇌세포에 도파민을 투여했습니다. 도파민을 첨가하자 세포의 네프릴리신 수치가 자연적으로 증가했고, 자유 부유 β-아밀로이드 수치도 감소했습니다. 그 시점에서 연구팀은 마우스 모델에서 프로토콜을 테스트할 준비가 되었습니다.
마우스 모델에서 도파민 평가
연구팀은 디자이너 약물에 의해 독점적으로 활성화되는 디자이너 수용체 (DREADD) 시스템을 사용하여 마우스 모델의 도파민 생성 뉴런에 수용체를 삽입했습니다. 이 수용체를 활성화하자 생쥐의 네프릴리신이 증가했고, 실험 대상의 뇌 앞부분에만 있긴 했지만 자유 부유 β-아밀로이드의 수치가 감소했습니다.
이후 연구진은 알츠하이머병의 특수 생쥐 모델을 이용해 β-아밀로이드 플라크가 생성되는 생쥐를 대상으로 연구를 진행했습니다. 8주간의 도파민 치료 후, 쥐의 전전두엽 피질에 플라크가 현저히 줄어든 것으로 나타났습니다. 마지막으로 연구팀은 파킨슨병 치료에 자주 사용되는 도파민 전구체 분자 인 L-DOPA 치료를 실험했습니다. 네프릴리신과 달리 L-DOPA는 혈액을 통해 뇌로 들어갈 수 있으며, 뇌에 들어가면 L-DOPA가 도파민으로 직접 전환됩니다. 마우스 모델에 L-DOPA를 투여한 결과, 뇌의 전두엽과 후두엽 모두에서 네프릴리신이 크게 증가하고 β-아밀로이드 플라크가 감소한 것으로 나타났습니다.
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도파민을 알츠하이머병 치료제로 사용하는 것은 아직 초기 단계에 있습니다. 이화학연구소 뇌과학센터 연구팀은 도파민이 네프릴리신 수치를 증가시키는 이유를 연구할 예정입니다. 또한 연구진은 마우스 모델을 사용한 실험 결과를 바탕으로 인간 임상 실험을 실시해야 합니다. 인간 피험자가 도파민에 대해 유사한 반응을 보인다면 알츠하이머병 치료에 큰 돌파구가 될 수 있습니다.
연구자들이 시험관 및 생체 내에서 새로운 치료법이 알츠하이머 병리에 미치는 영향을 평가할 수 있는 여러 가지 알츠하이머병 전임상 모델을 Scantox Neuro에서 이용할 수 있습니다. Aβ 독성, Aβ 펩타이드 형성 또는 Aβ 응집체뿐만 아니라 타우 과인산화, 타우 응집 또는 타우 흡수 및 시딩 모델을 통해 시험관 내에서 실험용 약물의 효능을 분석할 수 있습니다. 생체 내 모델에는 다양한 APP 및 타우 형질전환 마우스와 스코폴라민을 처리한 쥐가 포함됩니다. 설치류의 행동 테스트를 통해 알츠하이머병 표현형을 분석할 수 있습니다. 생체 외 조직 분석을 위해 알츠하이머 병리에 대한 분자 및 조직학적 평가를 추가로 확립했으며, 알츠하이머 동물 모델의 조직은 바이오뱅크에서 쉽게 이용할 수 있습니다.
Scantox는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원합니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. Scantox에 대한 자세한 정보는 https://scantox.com 에서 확인하세요.
