알츠하이머병(AD)의 핵심 마커는 타우 단백질의 축적으로, 타우는 신경세포를 지원하는 신경세포 지원 메커니즘 을 생성합니다. 알츠하이머병 환자의 경우, 이 단백질은 일반적으로 다음과 같은 기능을 합니다. 비정상적으로 작동 을 생성합니다. 시간이 지남에 따라 단백질이 축적되어 다음과 같은 덩어리를 형성합니다. 신경섬유 엉킴를 생성하여 신경세포 간의 소통을 방해하고 기억력, 사고력, 행동에 부정적인 영향을 미쳐 알츠하이머병 증상을 악화시킬 수 있습니다. 과학자들은 건강한 타우가 어떻게 이러한 독성 엉킴을 형성하기 시작하는지 아직 정확히 알지 못하지만, 새로운 연구에 따르면 자연 신경과학이 변형을 설명할 수 있습니다. 이 연구에서는 잠재적으로 해로운 효소인 티로신 키나아제 2(TYK2)를 녹다운시킨 PS19 마우스 모델과 타우 P301S 돌연변이 형질전환 마우스인 PS19 마우스 모델을 사용했습니다.
비정상적인 타우에 대한 TYK2의 효과 테스트
연구팀은 알츠하이머병을 모방하기 위해 뇌에 타우가 축적되도록 유전적으로 변형된 생쥐를 대상으로 연구를 진행했습니다. 앞서 언급했듯이 연구진은 타우 P301S 돌연변이를 형질 전환한 PS19 마우스 모델을 사용했습니다.
연구팀은 이 생쥐를 평가하여 특정 효소가 건강한 타우를 독성이 있는 엉킨 타우로 만드는 원인이 될 수 있다는 사실을 발견했습니다. 효소 티로신 키나아제 2 (TYK2)는 면역 체계에서 중심적인 역할을 하는 것으로 알려진 단백질에 특수 태그를 추가하여 뇌가 불필요한 타우를 제거하기 어렵게 만드는 것으로 밝혀졌습니다. 이 효소는 마우스 모델과 인간 세포 배양 모두에서 유사한 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 향후 치료 개입에 유망한 것으로 입증될 수 있습니다.
연구진은 잠재적 개입을 탐색하기 위해 두 번째 PS19 마우스 모델을 사용했습니다. 이 모델 역시 TYK2 shRNA를 보유한 AAV8을 뇌실 내 주입하여 TYK2를 녹다운시킨 것이 특징입니다. TYK2를 녹다운시키자 독성 타우를 포함한 뇌의 전반적인 타우 양이 감소했습니다. 이는 TYK2를 차단하는 것이 유해한 타우 축적을 줄일 수 있는 경로가 될 수 있음을 시사합니다.
타우에 대한 TYK2의 효능 평가
이 연구 결과는 의심할 여지 없이 긍정적이며, 특히 일부 TYK2 억제제가 이미 인간을 대상으로 실험되었다는 사실을 고려할 때 더욱 그렇습니다. 이러한 약물은 건선성 관절염과 염증성 장 질환을 포함한 여러 염증성 질환에 대해 테스트되었습니다. 그러나 연구자들은 TYK2 억제제가 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌세포 내의 타우에 영향을 미칠 수 있는지 확인해야 합니다. 억제제가 장벽을 통과하지 못하면 알츠하이머병 및 유사한 신경 퇴행성 질환에 대한 약물의 효과가 없을 것입니다.
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이 연구는 유망하지만, 그 결과를 최대한 신중하게 고려해야 합니다. 첫째, 이 연구는 전임상 연구로 아직 초기 단계에 있습니다. 또한 마우스 모델이 항상 인간에게 직접 적용되는 것은 아닙니다. 궁극적으로 TYK2 억제제가 인간 뇌의 병적 타우 수치에 영향을 미칠 수 있는지, 그리고 이러한 영향이 알츠하이머병에 대한 새롭고 효과적인 치료법으로 이어질 수 있는지를 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다.
알츠하이머병 관련 타우 병리 연구를 위해 Scantox Neuro는 위에 제시된 연구에 사용된 모델인 PS19 마우스 모델을 이용한 전임상 연구를 제공합니다. 또한, 인간 타우를 발현하는 반면 쥐 타우는 녹아웃되도록 설계된 hTau 마우스 모델과 V337M 및 R406W 변이가 있는 가장 긴 인간 타우 이소형 타우441(2N4R)을 발현하는 TMHT 마우스 모델 등 다른 관련 마우스 모델도 제공하고 있습니다. 생체 내에서 학습 및 기억과 같은 질환별 행동 결함에 대해 마우스를 평가할 수 있습니다. 생체 외에서는 조직학적 및 생화학적 접근법을 사용하여 질병별 병리를 분석할 수 있습니다. 또한 타우 병리를 연구하기 위한 시험관 내 모델도 사용할 수 있습니다. 모든 모델에서 타우 응집, 인산화, 염증, 시냅스 변화 등을 분석할 수 있습니다.
Scantox 는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원하는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 있습니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. 서비스 및 연구 분야에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요. 뉴스레터 구독하기. And if you’re interested in partnering with us, please 온라인 문의.