신경 퇴행성 질환은 다양한 방식으로 나타나지만, 몇몇 질환은 뇌 세포 내부에 잘못 접힌 단백질이라는 주요 특징을 공유합니다. 이러한 단백질은 알츠하이머병(AD)과 근위축성 측색 경화증(ALS) 모두에서 축적되어 생리적 뇌 기능을 방해하고 결국 신경세포를 죽게 만듭니다. 각 질환에는 서로 다른 종류의 단백질이 관여하는데, 잘못 접힌 SOD1 단백질은 다른 여러 단백질과 함께 ALS를 유발하고 잘못 접힌 아밀로이드-β 올리고머는 AD를 유발합니다. 하지만 잘못 접힌 단백질은 두 질환 모두에 관여합니다. 노스웨스턴 대학교의 새로운 연구에 따르면 실험용 약물이 두 질환을 모두 치료할 수 있다고 합니다.
루게릭병 치료제 연구, AD 혁신의 원동력
이 실험 약물은 현재 미국 식품의약국(FDA)에서 루게릭병 치료를 위한 임상시험을 승인한 저분자 화합물인 NU-9입니다. 3월 3일 미국 국립과학원 회보에 발표된 노스웨스턴 대학의 연구에 따르면 이 약물이 알츠하이머병 동물 모델에서 신경세포 건강을 개선하는 것으로 나타나 향후 임상 연구의 유망한 후보가 될 것으로 예상됩니다.
연구팀은 NU-9을 발명한 노스웨스턴의 리처드 실버만(Richard B. Silverman) 교수와 루게릭병 전문가이자 아큐멘 제약의 공동 설립자인 윌리엄 클라인(William Klein) 공동 교신저자가 이끌었습니다. 이전 연구에서 실버먼과 공동 연구자인 P. 한데 오즈딘러는 루게릭병 동물 모델에서 세포가 단백질 덩어리를 제거하고 신경세포 기능을 회복하는 데 NU-9이 도움이 된다는 사실을 발견했습니다. 실버만과 클라인은 이 연구를 바탕으로 NU-9이 루게릭병의 특징인 단백질 덩어리에도 비슷한 효과를 나타낼 수 있는지 탐구하고자 했습니다.
루게릭병 동물 모델 세포를 대상으로 한 루게릭병 약물 테스트
과학자들은 알츠하이머병에 축적되는 단백질인 아밀로이드 베타의 한 형태를 쥐의 해마 세포 배양에 첨가하는 것으로 연구를 시작했습니다. 아밀로이드-β 단백질 덩어리가 빠르게 형성되어 처리되지 않은 세포에 부착되었습니다. 다음으로 과학자들은 아밀로이드-β를 추가하기 전에 세포를 NU-9로 처리했습니다. NU-9은 세포 내 단백질 축적량을 현저히 감소시켰으며, 세포의 가지 또는 수상 돌기를 따라 축적되는 것도 감소시켰습니다. 또한 이 약물은 처리된 세포에서 제거된 후에도 보호 효과가 있었습니다. 이는 본질적으로 루게릭병 동물 모델에서 관찰된 것과 동일한 메커니즘입니다. 이 약물은 두 경우 모두에서 플라크 축적을 제거하고 예방했습니다.
신약, 전동물 모델에서 유망한 결과 도출
세포 배양에서 NU-9을 테스트한 후 연구팀은 알츠하이머병의 5xFAD 마우스 모델에 경구용 약물을 투여했습니다. 연구진은 동물의 기억력 테스트 수행 능력이 향상되었음을 발견했습니다. 연구팀은 또한 5xFAD 마우스 모델에 대한 후속 연구에서 뇌 염증이 감소한 것으로 나타났습니다.
루게릭병과 알츠하이머병 동물 모델에서 NU-9은 어떻게 작용할까요? 추가 분석 결과, 연구진은 NU-9이 세포 내 일종의 ‘재활용 센터’인 리소좀과 이러한 ‘재활용’ 효과에 기여하는 켑신 B라는 효소에 의존한다는 결론을 내렸습니다. 연구팀은 NU-9이 유해한 단백질을 리소좀으로 이동시켜 켑신 B가 이를 분해하여 축적을 방지하는 데 도움을 줄 수 있다는 이론을 세웠습니다.
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결과는 유망하지만, 연구자들은 NU-9이 인간에게 실행 가능한 치료 옵션이라는 증거가 훨씬 더 필요합니다. 여기에는 동물 모델에서 보다 엄격한 기억력 테스트와 향후 임상 시험이 포함됩니다. 연구팀은 또한 파킨슨병과 헌팅턴병과 같이 단백질 응집이 특징인 다른 신경 퇴행성 질환에 대한 NU-9의 효과도 연구할 계획입니다.
단백질 응집을 평가하기 위해 Scantox Neuro는 화합물을 테스트할 수 있는 여러 가지 시험관 및 생체 내 모델 시스템을 제공합니다. Aβ 응집체 측정의 경우, A4 분석은 Scantox 에 독점적으로 라이선스가 부여됩니다. 타우 응집의 시험관 내 분석을 위해 Scantox Neuro는 세포가 없는 고처리량 스크리닝 도구를 제공합니다. α-시누클레인 응집 분석을 위해 단량체, 미리 형성된 피브릴, 올리고머 및 일차 피질 마우스 뉴런을 포함한 시험관 내 접근법을 사용할 수 있습니다. 생체 내에서는 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증의 여러 설치류 모델에서 단백질 응집을 평가할 수 있습니다. 목표 단백질에 적합한 모델을 제안해 드리겠습니다.
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