헌팅턴병(HD)은 운동, 언어, 인지 기능에 영향을 미치는 희귀한 유전성 신경 퇴행성 질환입니다. 이 질환에 대한 알려진 치료법은 없으며, 시간이 지남에 따라 선조체 뉴런이 소실되면서 증상이 악화됩니다. 그러나 새로운 UCLA 헬스 마우스 모델 연구에서는 특정 DNA 복구 유전자와 헌팅턴병으로 손상된 뉴런 사이의 잠재적 연관성을 입증했습니다. Cell 저널에 게재된 이 연구에 대한 자세한 내용을 읽어보고 향후 HD 치료의 길을 열어줄 수 있는 인사이트를 알아보세요.
잘못 알려진 헌팅턴병의 메커니즘을 밝히다
헌팅턴병은 “유전적 말더듬” 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 돌연변이에는 트리뉴클레오티드 반복 또는 “말더듬”이 포함됩니다. 사이토신-아데닌-구아닌(CAG) 사슬은 헌팅틴이라는 유전자에서 반복됩니다. 이 반복은 유전적 돌연변이입니다. 또한 CAG 반복이 많이 유전될수록 질병이 더 일찍 발병할 가능성이 높습니다. 그러나 이 돌연변이가 질병을 유발하는 것으로 알려져 있지만, 실제 메커니즘(질병이 특정 유형의 뉴런에 선택적으로 영향을 미쳐 특정 기능에 영향을 미치는 방식)은 잘 알려져 있지 않습니다.
위에서 인용한 새로운 UCLA 헬스 연구는 선조체 뉴런을 공격하는 질병의 주요 원인이 될 수 있는 불일치 복구 유전자의 뚜렷한 하위 집합이라는 중요한 단서를 밝혀냈습니다.
헌팅턴병 마우스 모델의 주요 관찰 사항
UCLA 연구팀은 140개의 CAG 반복이 현저하게 나타나도록 사육된 HD 마우스 모델을 연구했습니다. 연구팀은 이 마우스 모델에서 6개의 불일치 복구 유전자를 포함하여 HD 환자에게서 추출한 9개의 변형 유전자를 유전적으로 변경할 계획이었습니다. HD 마우스 모델은 선조체 뉴런에서 수천 개의 유전자 발현이 조절되지 않고 HD 병리의 특징인 돌연변이 헌팅틴 단백질 덩어리가 현저하게 축적되는 등 여러 가지 주요 특징을 나타냅니다. 이러한 덩어리는 시간이 지남에 따라 점차적으로 악화되어 선조체와 피질 뉴런 모두에 영향을 미칩니다.
연구진은 불일치 복구 유전자를 수정한 후 놀라운 사실을 관찰했습니다. 이러한 유전자, 특히 Msh3와 Pms1이 없는 유전자 조작 쥐는 유전자 발현 결손이 훨씬 적었습니다. 이는 실험 대상의 뇌에 돌연변이 헌팅틴 덩어리가 쌓이는 것을 부분적으로 또는 완전히 방지했습니다. 이를 계기로 연구팀은 불일치 복구 유전자가 인간의 질병 과정에도 영향을 미칠 수 있을지에 대한 호기심을 갖게 되었습니다.
조사 결과 적용하기
이 응용 프로그램에서 수정 유전자의 역할은 환자에서 아직 테스트되지 않았지만, 마우스 모델 연구는 유망합니다. 또한 이전 연구에 따르면 불일치 복구 유전자는 HD 증상에 가장 취약한 뇌 영역인 선조체의 높은 수준의 불안정성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 특정 반복의 하위 집합만이 유전된 대립유전자 이상으로 확장되는 것으로 보입니다.
이 연구의 공동 제1저자인 난 왕은 “이러한 놀라운 결과는 불일치 복구 유전자의 하위 집합이 취약한 뉴런에서 가장 빠른 속도로 CAG 반복 확장을 일으키기 때문에 취약한 뉴런에서 질병을 유발하고 있음을 보여줍니다.”라며 “우리의 연구는 환자의 수정자 유전자, 불일치 복구 유전자에 의한 반복 확장 및 HD의 선택적 뉴런 취약성을 연결하는 데 도움이 되는 메커니즘적 연결 고리를 제공합니다.”라고 덧붙였습니다.
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이 연구는 HD 치료에 수많은 치료적 영향을 미칠 수 있습니다. 이상적으로는 이러한 불일치 복구 유전자를 표적으로 삼는 것이 선조체 또는 후기 피질 병리를 포함한 여러 뇌 영역에 도움이 될 수 있음을 보여줍니다. 이를 치료에 적용하면 헌팅턴병의 발병을 지연시키거나 진행을 늦출 수 있습니다.
헌팅턴병 연구를 위해 Scantox Neuro는 약 120개의 CAG 반복을 가진 R6/2 마우스 모델, 약 180-220개의 CAG 반복을 가진 zQ175DN-KI 마우스 모델, 97개의 CAA/CAG 교대 반복을 가진 BACHD 쥐 모델 등 세 가지 동물 모델을 제공합니다. 모든 모델은 치료 연구에 사용할 수 있으며 생화학적 및 조직학적 방법을 사용하여 신경세포 병리뿐만 아니라 행동 결함도 평가할 수 있습니다.
Scantox 는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원하는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 있습니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. 서비스 및 연구 분야에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요. 뉴스레터 구독하기. 당사와의 파트너십에 관심이 있으시다면 다음과 같이 문의해 주세요. 온라인으로 문의하세요.
