취약성 X 증후군(FXS)은 유전적으로 발생하는 가장 흔한 자폐 스펙트럼 장애입니다. 이 질환은 학습 장애, 인지 장애, 사회적 문제, 행동 장애 등 여러 가지 발달 문제를 일으킵니다. MIT 신경과학자인 피카워 학습 및 기억 연구소의 최근 연구에 따르면 20년 이상의 연구를 바탕으로 새로운 치료법이 제시될 수 있습니다.
수년간의 연구 끝에 취약성 X 증후군 획기적 치료법 개발
Cell Reports에 게재된 MIT 연구는 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 수용체의 특정 분자 서브유닛에 초점을 맞추고 있습니다 . NMDA 수용체는 글루타메이트 수용체로, 인간 뇌의 주요 흥분성 신경전달물질로 작용합니다. 연구진은 이 분자 서브유닛이 뉴런이 단백질을 합성하여 뇌 회로에서 시냅스 또는 다른 뉴런과의 연결을 조절하는 방식에 중요한 역할을 한다는 사실을 발견했습니다. 연구팀은 FXS 마우스 모델 Fmr1-KO에서 수용체의 활동을 증가시킴으로써 해마 신경세포의 분자 신호가 증가하도록 유도하여 FXS의 특징인 과도한 대량 단백질 합성을 억제하고 질병의 다른 여러 특징도 함께 억제할 수 있었습니다. 이 발견은 단독으로 이루어진 것이 아니라, 연구 시니어 저자인 MIT 뇌 및 인지과학과의 마크 베어 피코워 교수 연구실에서 수년간 FXS 병리에 대해 심도 있게 연구한 결과입니다.
취약성 X 병리에서 NMDA 수용체를 정확히 찾아내기
2011년에 Bear의 연구실에서는 취약성 X 증후군과 또 다른 자폐 장애인 결절성 경화증 복합체(TSC) 사이의 유사점을 조사했습니다. 연구팀은 이 두 장애가 단백질 합성 측면에서 연속체의 양 끝을 나타낸다는 사실을 발견했습니다. 취약성 X에서는 단백질 합성이 과도하게 활성화되어 FXS에서 관찰되는 과도한 대량 단백질 합성이 발생했습니다. TSC에서는 단백질 합성이 충분히 활성화되지 않았습니다. 흥미롭게도 연구팀이 Fmr1-KO와 TSC 마우스를 교배했을 때, 그 자손은 건강하게 태어났습니다. 즉, 각 질환의 돌연변이가 다른 질환의 돌연변이를 상쇄한 것입니다.
그리고 2020년에 베어 박사 연구실에서는 시냅스 가소성의 한 형태를 촉발하는 것으로 알려진 NMDA 수용체를 통한 칼슘 이온의 흐름을 연구했습니다. 연구팀은 수용체에 의한 또 다른 비이온성 신호 전달 방식이 단백질 합성을 변화시켜 시냅스에서 신호를 수신하는 수상돌기 척추 구조가 눈에 띄게 축소되는 것을 발견했습니다.
이 두 연구는 흥미로운 의문을 제기했습니다: Bear의 연구실에서 NMDA 수용체가 단백질 합성에 어떤 영향을 미치는지 정확히 파악할 수 있을까요? 또한, 그 정보를 사용하여 취약성 X 병리 및 증상을 해결하기 위한 치료 메커니즘을 만들 수 있을까요?
시냅스 활동 조절하기
MIT 연구팀은 이전 연구를 바탕으로 시냅스 척추 축소에 대한 비이온성 효과에 집중했습니다. 연구진은 이를 판독 자료로 사용하여 해마 뉴런의 시냅스 가소성을 위해 NMDA 수용체가 어떻게 단백질 합성에 신호를 보내는지 해부할 수 있었습니다. 연구진은 이오노트로픽 효과와 비이오노트로픽 효과가 NMDA 수용체의 두 가지 다른 구성 요소인 GluN2A와 GluN2B라는 서브유닛의 존재에서 비롯될 수 있다는 가설을 세웠습니다.
가설을 테스트하기 위해 연구진은 유전자 조작을 통해 각 하위 단위를 제거했습니다. 글루엔2A 또는 글루엔2B를 제거하면 문제가 되는 시냅스 가소성 형태가 사라졌지만, 글루엔2B만이 시냅스 척추 크기에 영향을 미쳤습니다. GluN2B는 어떻게 척추 축소에 신호를 보낼까요?
연구팀은 카르복시말단 도메인(CTD)이라는 서브유닛에 초점을 맞췄습니다. 연구팀은 GluN2B 서브유닛에 적절한 CTD가 부족하면 척추 구조에 미치는 영향이 사라진다는 사실을 발견했습니다. 즉, CTD가 시냅스 척추 축소의 원동력인 것으로 밝혀졌습니다. 이는 GluN2B 서브유닛을 통해 신호를 강화하면 과도한 대량 단백질 합성, 시냅스 가소성 변화, 전기적 흥분성 증가 등 취약성 X 질환의 특징인 특정 측면을 치료하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.
아마도 퍼즐의 가장 중요한 조각은 NMDA 수용체를 표적으로 하는 치료법이 취약성 X를 치료하는 데 효과적인지 확인하는 것이었을 것입니다. 이를 알아보기 위해 연구팀은 GluN2B 서브유닛에 결합하는 Glyx-13이라는 실험용 약물을 테스트했습니다. 그 결과 이 약물은 취약성 X 생쥐의 단백질 합성을 정상화하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 질병의 또 다른 증상인 소리 유발 발작도 감소했습니다.
_____
이 연구 결과는 인간을 대상으로 한 실험은 아니지만, GluN2B를 통한 비이온성 NMDA 수용체 신호가 취약성 X 치료를 위한 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다. Glyx-13은 임상 약물로서의 잠재력을 가지고 있나요? 이 연구는 명확하지 않지만, GluN2B는 약물 치료가 가능한 표적이 될 수 있습니다.
자폐 스펙트럼 장애를 연구하기 위해 Scantox Neuro는 취약성 X 증후군의 Fmr1-KO 마우스 모델과 BTBR 마우스에 대한 전임상 연구를 제공합니다. 생쥐를 ASD 증상에 대한 화합물로 치료하고 생체 내에서 질병과 관련된 행동 변화를 평가할 수 있습니다. 또한 이러한 마우스 모델의 조직은 질병 병리 및 바이오마커에 대해 생화학 및 조직학적으로 분석할 수 있습니다. Fmr1-Ko 및 BTBR 마우스의 조직은 Scantox Neuro의 바이오뱅크를 통해 제공받을 수 있습니다.
Scantox 는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원하는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 있습니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. 서비스 및 연구 분야에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요. 뉴스레터 구독하기. 파트너십에 관심이 있으시다면 다음을 참조하세요. 온라인 문의.
