류신 풍부 반복 키나아제 2(LRRK2*)는 세포 항상성 유지에 필요한 다기능 단백질입니다. LRRK2 유전자의 돌연변이는 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측색 경화증 (ALS) 등 여러 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. LRRK2 돌연변이는 상염색체 우성 유전의 단일 유전성 후기 발병 PD의 원인입니다. 키나아제 도메인 내 G2019S 기능 이득 돌연변이는 가장 흔한 LRRK2 돌연변이이며, 산발성 파킨슨병의 최대 2%, 가족성 파킨슨병의 최대 6%를 차지합니다.
LRRK2 G2019S 쥐는 돌연변이 인간 LRRK2를 과발현합니다. 이 모델은 LRRK2 억제제의 효능을 테스트하는 데 유용합니다. 생후 10주 된 LRRK2 G2019S 쥐는 총 LRRK2 수치가 크게 증가하고(그림 1A), pS935 LRRK2 수치가 증가한 반면(그림 1B), pS1292 LRRK2 수치는 변하지 않았습니다(그림 1C).
MLi-2와 같은 선택적 LRRK2 억제제는 PD 치료를 위한 유망한 화합물로 제안되어 왔으며, LRRK2 pS935의 탈인산화 모니터링은 LRRK2 억제제의 생체 내 효능을 평가하는 주요 마커가 되었습니다. MLi-2 치료로 총 LRRK2 수치는 영향을 받지 않지만(그림 2A), LRRK2 pS935 및 pS1292 수치는 각각 최소 8시간 및 2시간 동안 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다(그림 2B 및 C).
LRRK2 G2019S 쥐의 가장 중요한 특징은 다음과 같습니다:
- 변경되지 않은 pS1292 LRRK2 레벨
- 총 및 pS935 LRRK2 레벨 증가
- LRRK2 억제제 MLi-2로 인산화 상태 변경 가능
- 기초 운동 기능 및 인지 능력의 변화 없음
그림 1. LRRK2 G2019S 쥐의 총 및 포스포-LRRK2 수준. 10주령의 LRRK2 G2019S 쥐를 대상으로 Mesoscale Discovery(MSD) 면역 흡착 분석법을 사용하여 총 LRRK2(A), LRRK2 pS935(B), LRRK2 pS1292(C) 수준을 평가했습니다. 평균 + SEM; n = 그룹당 3-4, 비쌍검정 t-검정. ***p<0.001, ns, 유의하지 않음.
그림 2: 단일 경구 MLi-2 치료 시 시간 의존적 LRRK2 키나아제 활성 억제. LRRK2 G2019S 쥐에게 MLi-2 또는 차량을 1회 투여하고 2시간, 8시간 또는 24시간 후에 희생시켰습니다. 총 LRRK2(A), LRRK2 pS935(B), LRRK2 pS1292(C)의 뇌 수준을 MSD 면역흡착 분석법으로 정량화했습니다. 평균 + SEM; 그룹당 n = 3-4. Bonferroni 사후 검증을 사용한 이원 분산 분석; **p<0.01, ***p<0.001; ns, 유의하지 않음.
Scantox 는 LRRK2 G2019S 쥐 모델에 대한 맞춤형 연구 설계를 제공하며, 고객의 특별한 관심사를 수용하기 위해 유연하게 대응하고 있습니다. 또한 조언을 제공하고 연구 디자인을 제안할 수 있습니다. LRRK2 G2019S 쥐는 생후 10주령에 관련 PD 표현형을 나타내므로 연구 처리 시간이 놀랍도록 빠릅니다. 또한, 적절한 연구 설계에 필요한 비형질전환 새끼를 대조 동물로 사용할 수 있습니다.
LRRK2 G2019S 쥐 모델에서 귀사의 화합물의 효능을 평가하게 되어 기쁩니다!
*Scantox Neuro는 현재 이 모델에 대한 라이선스를 보유하고 있지 않지만, 연구를 수행하기 위해 라이선스를 신청할 수 있습니다.
