류신 풍부 반복 키나아제 2(LRRK2)는 세포 항상성 유지에 필요한 다기능 단백질입니다. LRRK2 유전자의 돌연변이는 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측색 경화증 (ALS) 등 여러 질병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. LRRK2 돌연변이는 상염색체 우성 유전의 단일 유전성 후기 발병 PD의 원인입니다. 키나아제 도메인 내 G2019S 기능 이득 돌연변이는 가장 흔한 LRRK2 돌연변이이며, 산발성 파킨슨병의 최대 2%, 가족성 파킨슨병의 최대 6%를 차지합니다.

LRRK2 G2019S 쥐는 돌연변이 인간 LRRK2를 과발현합니다. 이 모델은 LRRK2 억제제의 효능을 테스트하는 데 유용합니다. 생후 10주 된 LRRK2 G2019S 쥐는 총 LRRK2 수치가 크게 증가하고(그림 1A), pS935 LRRK2 수치가 증가한 반면(그림 1B), pS1292 LRRK2 수치는 변하지 않았습니다(그림 1C).

MLi-2와 같은 선택적 LRRK2 억제제는 PD 치료를 위한 유망한 화합물로 제안되어 왔으며, LRRK2 pS935의 탈인산화 모니터링은 LRRK2 억제제의 생체 내 효능을 평가하는 주요 마커가 되었습니다. MLi-2 치료로 총 LRRK2 수치는 영향을 받지 않지만(그림 2A), LRRK2 pS935 및 pS1292 수치는 각각 최소 8시간 및 2시간 동안 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다(그림 2B 및 C).

LRRK2 G2019S 쥐의 가장 중요한 특징은 다음과 같습니다:

  • 변경되지 않은 pS1292 LRRK2 레벨
  • 총 및 pS935 LRRK2 레벨 증가
  • LRRK2 억제제 MLi-2로 인산화 상태 변경 가능
  • 기초 운동 기능 및 인지 능력의 변화 없음
비형질전환 대조군 쥐와 비교한 LRRK2 G2019S 쥐의 총 LRRK2, pSer935 LRRK2 및 pSer1292 LRRK2 수준을 보여주는 그래프.

그림 1. LRRK2 G2019S 쥐의 총 및 포스포-LRRK2 수준. 10주령의 LRRK2 G2019S 쥐를 대상으로 총 LRRK2를 평가했습니다. (A), LRRK2 pS935 (B) 및 LRRK2 pS1292 (C) 메소스케일 디스커버리(MSD) 면역 흡착 분석법을 사용한 수준. 평균 + SEM; n = 그룹당 3-4, 비쌍검정 t-검정. ***p<0.001, ns, 유의하지 않음.

단일 MLi-2 처리 후 2시간, 8시간 또는 24시간 후 LRRK2 G2019S 쥐의 총, pSer935 및 pSer1292 LRRK2 수준.

그림 2: 단일 경구 MLi-2 치료 시 시간 의존적 LRRK2 키나아제 활성 억제. LRRK2 G2019S 쥐에게 MLi-2 또는 차량을 1회 투여하고 2시간, 8시간 또는 24시간 후에 희생시켰습니다. 총 LRRK2의 뇌 수준 (A), LRRK2 pS935 (B) 및 LRRK2 pS1292 (C)는 MSD 면역 흡착 분석법으로 정량화했습니다. 평균 + SEM; 그룹당 n = 3-4. Bonferroni 사후 검증을 사용한 이원 분산 분석; **p<0.01, ***p<0.001; ns, 유의하지 않음.

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