인간의 뇌에 유전자를 주입하는 것은 심각한 유전적 뇌 질환을 치료하는 방법으로 점점 인기를 얻고 있습니다.
안타깝게도 과학자들은 환자의 뇌에 질병 관련 유전자를 전달할 때 유해 물질을 뇌에서 차단하는 반투과성 ‘필터’인 혈뇌장벽이라는 답답한 장애물에 직면해 있습니다.
이제 MIT와 하버드의 브로드 연구소 연구진은 아데노 관련 바이러스(AAV)를 사용하여 각 설치류 실험 대상의 뇌에 치료제가 들어갈 수 있도록 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 통과하는 더 효율적인 유전자 전달 수단을 설계했습니다.
연구팀의 연구 결과는 최근 Science에 게재되었습니다.
AAV를 통한 인간 뇌 유전자 치료 개선
유전자 치료는 헌팅턴병과 같은 신경 퇴행성 질환과 단일 유전자 형태의 파킨슨병을 포함한 여러 중증 유전성 뇌 질환에 대한 잠재적 치료법입니다.
유전자 치료에서 과학자들은 일반적으로 유전자 변형 치료 자체인 ‘화물’을 뇌에 전달하는 수단으로 AAV를 사용합니다.
여기에는 결함이 있는 유전자를 건강한 사본으로 대체하거나 새로운 유전자를 도입하는 것이 포함될 수 있습니다.
그러나 현재 FDA가 승인한 AAV는 고도로 선택적인 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 통과하지 못해 치료의 효능이 떨어집니다.
비효율적인 AAV는 수년 동안 과학계를 괴롭혀 왔습니다.
이전에는 연구자들이 대규모 AAV ‘라이브러리’를 구축하고 동물에서 개별 바이러스를 테스트하는 방식으로 AAV를 개발했습니다.
하지만 가장 성공적인 AAV라도 다른 종에서 항상 효과가 있는 것은 아닙니다.
따라서 동물 실험 대상에서 인간 환자에게 적용되는 효과적인 유전자 치료법을 개발하는 것은 매우 어렵습니다.
이를 염두에 두고 MIT와 하버드의 브로드 연구소 연구진은 다른 접근 방식을 취했습니다: 인간 단백질을 사용하여 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 통과하는 최초의 AAV를 개발한 다음 인간화 생쥐를 대상으로 테스트한 것입니다. 의료용 XPress 기준AAV는 “인간의 혈액-뇌 장벽에서 높게 발현”되는 인간 트랜스페린 수용체에 결합합니다.
유전자 치료를 위한 표적 AAV 확인
먼저, 연구팀은 인간 트랜스페린 수용체에 결합할 수 있는 바이러스를 찾기 위해 다양한 AAV를 선별했습니다.
그런 다음 인간화 트랜스페린 수용체를 발현하도록 유전자를 변형한 인간화 생쥐를 대상으로 최적의 AAV 후보를 테스트했습니다.
연구팀은 인간 트랜스페린 수용체에 결합하여 혈액-뇌 장벽을 통해 가상으로 뇌에 접근할 수 있는 BI-hTFR1이라는 한 가지 AAV 후보를 확인했습니다.
연구팀은 성인 생쥐의 혈류에 BI-hTFR1을 주입한 후, 인간 트랜스페린 수용체 유전자가 없는 생쥐에 비해 실험 대상의 뇌와 척수에서 AAV의 수치가 현저히 높은 것을 발견했습니다.
즉, 트랜스페린 수용체와의 결합은 치료용 유전 물질이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 열쇠가 될 수 있습니다.
인간 뇌 유전자 치료의 발전
BI-hTFR1은 효율적으로 운반되었을 뿐만 아니라 현재 FDA가 승인한 유아 척수성 근위축증 치료제의 일부인 AAV9에 비해 뇌 조직에 40~50배 더 많이 축적되는 것으로 나타났습니다.
이는 BI-hTFR1이 현재 FDA 표준 AAV보다 훨씬 더 효과적일 수 있음을 시사합니다.
연구진은 또한 AAV가 뇌 전체에 GBA1 유전자 사본을 전달하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 고셔병, 루이소체 치매, 파킨슨병과 같은 신경 질환에 치료적 영향을 미칠 수 있음을 보여줄 수 있었습니다.
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추가 연구가 더 필요하지만, MIT-하버드 팀은 이제 인간 환자에게 유전자 치료 전달체로서 BI-hTFR1의 효능에 대한 강력한 증거를 확보했습니다.
다른 연구자들도 이미 이러한 연구 결과를 바탕으로 연구를 진행하고 있습니다. 예를 들어, Medical XPress에 따르면 한 생명공학 회사는 중추 신경계를 표적으로 삼기 위해 AAV를 사용하여 새로운 치료법을 개발하고 있습니다. Scantox는 유럽의 선도적인 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다.
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