약물 용도 변경에는 규제 기관에서 이미 승인한 약물의 새로운 치료 용도를 모색하는 것이 포함됩니다. 이 전략은 의약품 개발 비용과 일정을 단축할 뿐만 아니라 긴급한 도움이 필요한 환자의 생명을 구할 수도 있습니다. UC 샌프란시스코와 글래드스톤 연구소의 과학자들이 주도한 최근 연구는 약물 용도 변경이 얼마나 강력한 힘을 발휘할 수 있는지 보여줍니다. 이 연구에서는 알츠하이머병(AD) 동안 뇌에서 일어나는 변화를 되돌릴 수 있는 기존 항암제를 확인하여 잠재적으로 질병을 늦추거나 심지어 되돌릴 수도 있습니다. 연구에 대한 자세한 내용은 다음 학술지에 게재된 내용을 읽어보세요. Cell에 게재된 이 연구는 알츠하이머병의 이중 형질전환 모델인 PS19 x 5xFAD 마우스를 대상으로 진행되었습니다.
유전자 발현을 통한 다용도 항암제 발굴
알츠하이머병은 인지력과 기억력을 돌이킬 수 없을 정도로 저하시키는 파괴적인 질병이지만, 수십 년에 걸친 연구와 수백만 달러의 연간 연구비에도 불구하고 알츠하이머병 치료제 개발 파이프라인은 여전히 답답할 정도로 제한적입니다. 이는 부분적으로는 이 질환의 다인성 병태생리 때문입니다. 알츠하이머병은 여러 유전적 경로와 단백질 변형을 수반하기 때문에 단일 약물로 효과적으로 치료하기 어렵습니다. 그러나 위에서 언급한 연구에서는 엄격한 유전자 발현 비교 프로토콜을 통해 가장 흔한 형태의 치매를 치료할 수 있는 두 가지 항암제를 확인했습니다.
연구자들은 기존 유전자 발현 시그니처 데이터에서 가져옵니다.
UC 샌프란시스코-글래드스톤 연구진은 AD의 유전자 발현 시그니처를 1,300개의 승인된 약물에서 도출된 시그니처와 비교하고자 했습니다. 우선 연구팀은 AD 뇌에 대한 세 가지 연구에서 공개적으로 이용 가능한 데이터를 사용했습니다. 이 연구들은 각각 AD와 비AD 뇌세포의 단일 세포 유전자 발현을 측정하여 뉴런과 신경교세포 모두에서 AD에 대한 유전자 발현 시그니처를 생성했습니다.
다음으로 연구진은 이러한 시그니처를 연결성 맵에서 발견한 시그니처와 비교했습니다. 이 공개 데이터베이스는 약물이 인간 세포의 유전자 발현에 미치는 영향을 보여줍니다. 연구팀은 AD 병리에 의해 손상되는 뉴런과 신경교세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 AD 유전자 발현 시그니처를 역전시킬 수 있는 약물을 찾았습니다. 궁극적으로 25개의 약물이 뇌의 여러 세포 유형에서 신호를 역전시키는 것으로 밝혀졌지만, 미국 식품의약국(FDA)에서 인간에게 사용하도록 승인된 약물은 10개에 불과했습니다. 이 연구는 미국에서 진행되었기 때문에 FDA 승인을 받은 약물이 필수적이었습니다.
AD 치료 가능성이 있는 항암제 확인
그런 다음 연구진은 수백만 건의 전자 의료 기록을 분석하여 승인된 약물의 영향을 확인했습니다. 연구진은 승인된 10가지 약물의 초기 목록에서 인간 피험자의 알츠하이머병 발병 가능성을 낮추는 것으로 보이는 몇 가지 약물을 확인했습니다. 연구팀은 실험실 테스트를 위해 유방암 치료에 주로 사용되는 아로마타제 억제제인 레트로졸과 대장암 및 폐암 치료에 주로 사용되는 토포이소머라제 억제제인 이리노테칸이라는 두 가지 항암제를 선택했습니다.
연구팀은 각 약물이 특정 세포 유형에서 AD를 치료할 것으로 예측했습니다. “우리는 흥분성 및 억제성 뉴런에서 예상되는 역전 효과를 위해 레트로졸을 우선적으로 선택했습니다.”라고 연구진은 최종 연구 텍스트에서 썼으며, 뇌 기능에 영향을 미치는 상호 연결된 신경교 세포 그룹인 “신경교 중심 클러스터”에 미치는 영향 때문에 이리노테칸을 선택했다고 덧붙였습니다. 연구팀은 “따라서 레트로졸과 이리노테칸의 조합은 잠재적으로 AD에서 다섯 가지 세포 유형을 표적으로 삼을 수 있습니다.”라고 썼습니다.
PS19 x 5xFAD 마우스를 이용한 항암제 평가
연구팀은 이론을 테스트하기 위해 PS19 x 5xFAD 마우스를 사용했습니다. 이 마우스 모델은 여러 가지 질병 관련 돌연변이가 있는 공격적인 형태의 알츠하이머병을 나타냅니다. 5xFAD 라인은 공격적인 아밀로이드 플라크 침착과 인지 결손으로 이어지는 돌연변이를 특징으로 하며, PS19 라인은 인간 알츠하이머 및 타우 병증에서 보이는 것과 유사한 타우 병리와 신경섬유 엉킴을 발현합니다. 과학자들은 이러한 계통을 교배함으로써 아밀로이드 플라크와 타우 엉킴을 포함한 알츠하이머병의 복잡한 신경 병리를 나타내는 모델을 만들 수 있습니다.
두 항암제의 병용은 쥐에게 놀라운 효과를 가져왔습니다. 첫째, 이 약물은 뉴런과 신경교세포 모두에서 AD 유전자 발현 신호를 효과적으로 되돌렸습니다. 또한 이 약물은 독성 단백질의 형성을 감소시켜 전반적인 뇌 퇴화를 감소시켰습니다. 가장 중요한 것은 약물 칵테일이 일부 쥐의 기억 기능을 “상당히 개선”시켰다는 점입니다.
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연구팀은 이 연구 결과가 “다중 세포 유형의 네트워크 교정 치료법이 알츠하이머병을 효과적으로 치료하는 데 있어 그 힘을 강조한다”고 썼습니다. 그러나 이 논문의 공동 시니어 저자인 마리나 시로타 박사는 이 다중 약물 접근법이 “수백만 명의 알츠하이머 환자를 위한 실질적인 해결책으로 신속하게 전환될 수 있다” 고 언급했습니다.
알츠하이머병을 연구하기 위해 Scantox Neuro는 여러 가지를 제공합니다. 체외 및 생체 내 아밀로이드 플라크와 타우 병리를 촉진하는 여러 가지 모델을 제공합니다. 시험관 내 모델은 Aβ 유도 독성학, Aβ 펩타이드 형성, Aβ 응집체 측정부터 타우 과인산화, 타우 흡수 및 시딩, 타우 응집에 이르기까지 다양합니다. 생체 내 모델에는 위에서 언급한 5xFAD 및 PS19 마우스 모델과 여러 다른 쥐 APP 및 타우 모델이 포함됩니다. 모델을 약물로 치료하고 각각 다양한 행동, 생화학, 조직학적 방법으로 인지 결함 및 뇌 병리를 평가할 수 있습니다.
Scantox 는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원하는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 있습니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. 서비스 및 연구 분야에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요. 뉴스레터 구독하기. 당사와의 파트너십에 관심이 있으시다면 다음과 같이 문의해 주세요. 온라인 문의.
