GBA D409V KI 마우스는 고셔병을 유발하고 후기 발병 파킨슨병 및 루이체 치매와 관련이 있는 성숙한 인간 GBA 단백질의 D409V 돌연변이를 모델링하여 엑손 10에서 쥐 GBA 유전자에 D409V 돌연변이의 녹인(knock-in)을 가지고 있습니다.
GBA 유전자는 쥐의 GBA 프로모터에 의해 구동됩니다. 생쥐는 GBA 유전자의 6~8번 엑손 옆에 loxP 부위를 추가로 포함하고 있으므로 이 유전자 세그먼트를 녹아웃시킬 수 있습니다.
GBA D409V KI 마우스의 가장 중요한 특징은 다음과 같습니다:
- GBA D409V KI-/- 생쥐의 뇌에서 가용성 α-시누클레인 수치 증가
- 초기부터 GBA D409V KI+/- 및 GBA D409V KI-/- 마우스의 뇌와 간에서 GCase 활성이 심각하게 감소했습니다.
GBA D409V KI 마우스 뇌를 분석한 결과, 완전한 녹인은 용해성은 증가하지만 불용성 쥐 α-시누클레인 수치는 증가하지 않는 것으로 나타났습니다(그림 1A와 B).
그림 1: 12개월령의 GBA D409V KI 생쥐의 뇌 내 α-시누클레인 수치. A: 가용성 쥐 α-시누클레인 수치, B: 불용성 쥐 α-시누클레인 수치. 평균 + SEM; 그룹당 n = 12. 일원 분산 분석에 이은 투키 사후 검정. *p<0.05.
GBA D409V KI 마우스의 뇌와 간에서 GCase 활성을 평가한 결과, 두 조직 모두에서 야생형 대조군에 비해 GBA D409V KI-/- 및 GBA D409V KI+/- 마우스의 4개월령에 이미 GBA 특이적 GCase 활성이 강하게 감소한 것으로 나타났습니다(그림 2A 및 B). 동형 접합 녹인(GBA D409V KI-/-)은 반이형 접합 녹인(GBA D409V KI+/-)보다 더 강력한 효과를 나타냈습니다.
그림 2: GBA D409V KI 마우스의 뇌와 간에서의 GBA 특이적(CBE 억제 가능) GCase 활성. A: 4~12개월령 GBA D409V KI 마우스의 뇌에서 CBE-억제 가능한 GCase 활성도, B: 4~12개월령 GBA D409V KI 마우스의 간에서 CBE-억제 가능한 GCase 활성도. 평균 + SEM; 그룹당 n = 12. 이원 분산 분석에 이은 Dunett의 사후 검정. ***p<0.001.
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- GCase 활동
- 기질 수준(예: 글루코실스핑고신)
- 가용성 α-시누클레인 수치
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