돌연변이 시 발생하는 질병(니만-픽병 C형)에서 이름을 따온 NPC1 유전자는 인간 염색체 18번에 위치합니다.
이 유전자의 정상적인 기능은 세포의 엔도솜과 리소좀 막에 위치한 단백질을 만들기 위한 지침을 제공하는 것입니다.
NPC1이라고도 불리는 이 단백질은 이러한 소포에서 콜레스테롤과 지방 세포의 이동을 조절합니다.
NPC1 유전자는 니만-픽병 C형과의 연관성으로 가장 잘 알려져 있지만 비만, HIV-1, 에볼라 바이러스와도 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.
이제는 코로나19와 싸우기 위한 잠재적 치료 표적으로도 연구되고 있습니다.
니만-픽 질병 C형
희귀 유전성 신경 내장 지질 저장 장애인 니만-픽병 C형(NPC)은 주로 두 가지 유전자 중 하나의 돌연변이로 인해 발생합니다: NPC1 또는 NPC2.
연구자들은 NPC1을 암호화하는 유전자에서 400개 이상의 돌연변이를 확인했으며, NPC 환자의 약 95%가 NPC1 유전자에 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌습니다.
이러한 돌연변이는 세포 내 지질 수송을 방해하여 체내 다양한 조직의 후기 엔도솜과 리소좀에 지질이 축적되게 합니다.
이러한 축적은 뇌 조직을 포함하여 영향을 받는 신체 부위를 손상시킵니다.
NPC는 다양한 증상을 일으키고 임상 발병 연령이 광범위하기 때문에 진단에 어려움이 있습니다.
어떤 경우에는 신생아기에 치명적인 것으로 판명되기도 하고, 어떤 경우에는 천천히 진행되어 성인이 될 때까지 진단되지 않는 경우도 있습니다.
그러나 대부분의 NPC1 환자는 어린 시절에 진단을 받고 10대 또는 20대에 생명을 위협하는 결과를 경험합니다.
비만
14,000명 이상의 유럽인을 대상으로 한 게놈 전체 연관성 연구에 따르면, NPC1 유전자의 돌연변이가 비만과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.
연구진은 “NPC1에서 세 가지 새로운 위험 유전자좌에서 비만과 유의미한 연관성을 발견했다”고 밝혔습니다.
연구진은 NPC1 돌연변이가 아동 비만과 성인 병적 비만의 위험 요인임을 확인했습니다.
또한 유전자 기반 마우스 성장 연구에서는 NPC1 유전자가 인슐린 저항성과 관련된 체중 증가 및 대사적 특징에 중요한 역할을 한다는 사실을 발견했습니다.
연구진은 이 결과가 비만과 제2형 당뇨병에 대한 이해에 영향을 미칠 수 있다고 제안했습니다.
HIV-1
세포 내 콜레스테롤 이동 경로는 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)의 감염 주기의 여러 단계에 영향을 미칩니다.
NPC1 결핍 세포(NPCD)에서는 이러한 경로의 기능이 손상되어 후기 소포체/리소좀 구획에 콜레스테롤이 상당히 축적됩니다.
2009년 NPCD 세포를 대상으로 한 연구에서 연구자들은 “기능적인 NPC1 단백질을 발현하면 NPCD 세포에서 정상적인 HIV-1 생산이 회복될 수 있으며, NPC1의 과발현은 HIV-1 방출을 증가시킨다”는 사실을 발견했습니다.
연구진은 “효율적인 HIV-1 생산을 위해서는 NPC1이 매개하는 세포 내 콜레스테롤 이동 경로가 필요하다”는 결론을 내렸습니다.
에볼라 바이러스 및 마르부르크 바이러스
연구에 따르면 NPC1 유전자가 에볼라 바이러스 감염에 필수적이라는 사실이 입증되었습니다.
2011년 연구에 따르면 동형 융합 및 액포 단백질 분류(HOPS) 복합체 또는 NPC1 기능에 결함이 있는 세포는 필로바이러스인 에볼라 바이러스와 마르부르크 바이러스에 감염되지 않는 것으로 나타났습니다.
이 연구는 에볼라 바이러스가 NPC1에 결합하여 세포에 침투하는 데 의존한다는 것을 보여주었습니다. 또 다른 연구에서는 NPC1이 “바이러스 당단백질에 직접적이고 특이적으로 결합”하여 감염을 매개하는 “중요한 필로바이러스 수용체”임을 입증했습니다.
이러한 연구와 유사한 연구들은 NPC1이 에볼라 항바이러스제의 잠재적 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.
NPC1이 코로나19와의 싸움에 도움이 될 수 있을까요?
NPC1 유전자가 코로나19와의 싸움에서 역할을 할 수 있을 것으로 보입니다.
과학자들은 이미 NPC1이 비활성화되면 혈장막의 콜레스테롤 수치가 고갈되며, 이는 에볼라 바이러스뿐만 아니라 코로나 바이러스의 세포 침투 및 감염성에도 필수적인 기능을 한다는 사실을 밝혀낸 바 있습니다.
따라서 세포막 콜레스테롤을 고갈시키는 약물인 메틸-β-실코덱스트린으로 치료하면 SARS-CoV-2와 매우 유사한 1형 고양이 코로나바이러스의 감염성을 줄일 수 있었습니다.
따라서 전문가들은 “NPC1 억제제 또는 NPC 질병 모방체가 항 SARS-CoV-2 약제로서 역할을 할 수 있을 것”이라고 생각합니다.
이들의 연구에 따르면 NPC1 유전자의 억제는 “바이러스 감염에 최적의 미세 환경을 교란하는 지질 의존적 메커니즘을 통해” COVID-19의 확산을 방해할 수 있다고 합니다.
결론적으로, 과학자들은 COVID-19를 효과적으로 치료할 수 있는 현재 및 미래의 약물을 식별하기 위해 NPC1에 대한 메커니즘 정보를 탐색할 것을 권장합니다. Scantox는 1977년부터 최고 수준의 발견, 규제 독성학 및 CMC/분석 서비스를 제공하는 GLP/GCP 준수 임상시험수탁기관(CRO)인 Scantox의 계열사입니다.
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