과학자들은 오랫동안 APOE4 유전자 변이 는 알츠하이머병의 중요한 위험 인자입니다.
하지만 최근까지 이 유전자가 왜 그리고 어떻게 뇌 손상을 일으키는지에 대해서는 거의 밝혀진 바가 없었습니다.
하지만 신경과학자 리후에이 차이와 캠브리지에 있는 매사추세츠 공과대학(MIT)의 동료 연구팀이 형질전환 마우스 모델을 사용하여 수행한 새로운 연구 덕분에 상황이 달라질 수 있습니다.
APOE4와 알츠하이머병
APOE 유전자는 체내 지방의 운반과 대사를 돕는 아포지단백질 E라는 단백질을 코딩합니다.
또한 신경 조직의 복구 및 유지에도 관여합니다.
APOE 유전자에는 세 가지 주요 변종이 있습니다: APOE2, APOE3, APOE4입니다.
APOE4 변이 유전자를 한 개 가지고 있는 사람은 인지력 저하와 기억력 상실을 일으키는 진행성 뇌 질환인 알츠하이머병에 걸릴 위험이 높습니다.
APOE4 유전자 보유는 알츠하이머병의 가장 중요한 위험 요인 중 하나입니다.
이 위험은 APOE4 변이 유전자를 두 개 보유한 사람의 경우 더욱 커집니다.
그러나 APOE4 변이의 존재가 알츠하이머병 발병에 기여하는 유일한 요인은 아니며, APOE4 변이를 가진 많은 사람들이 알츠하이머병에 걸리지 않는다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
연구 결과에 따르면 APOE4 변이가 알츠하이머병의 위험을 증가시킬 수 있는 여러 가지 방식으로 뇌에 영향을 미칠 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
예를 들어, 알츠하이머 환자의 뇌에 축적되는 단백질인 아밀로이드 베타의 생성을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 알츠하이머 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다.
APOE4는 또한 뇌에서 아밀로이드 베타의 제거를 방해하여 축적을 유발할 수 있습니다.
APOE4 변이는 뇌 신경세포의 구조와 기능을 변화시켜 인지 기능 저하에 기여할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.
형질전환 마우스 모델과 APOE4: 돌파구
APOE4가 알츠하이머병의 위험을 증가시킨다는 사실은 철저히 연구되어 왔지만, 최근까지 연구자들은 APOE4가 왜 이러한 악영향을 미치는지 이해하는 데 어려움을 겪었습니다.
리후에이 차이와 그녀의 연구팀은 다음과 같이 연구했습니다. 형질전환 마우스 모델 은 이전에는 어두웠던 주제에 마침내 빛을 비추고 있습니다.이 연구는 Nature에 게재된에 따르면 APOE4는 뇌세포의 일종인 희소돌기아교세포에 콜레스테롤 축적을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다.
이러한 콜레스테롤의 과잉 생산은 신경 섬유를 절연하고 신경 충동 전도의 속도와 효율성을 향상시키는 지방 보호 물질인 미엘린으로 신경 섬유를 코팅하는 희소돌기아교세포의 능력을 손상시킵니다.
이 기능이 손상되면 뇌의 전기 신호가 느려지고 인지 능력이 저하됩니다.
이전 연구 는 알츠하이머 환자의 APOE4가 뇌세포의 지방 또는 지질 처리 능력 문제와 관련이 있을 수 있다고 밝힌 바 있습니다.
연구를 통해 이를 확인한 차이와 그녀의 연구팀은 APOE4의 영향을 받은 뇌세포에서 지질 대사 이상을 발견했습니다.
그러나 연구팀은 알츠하이머 환자의 뇌 조직에서 한 가지 결함, 즉 희소돌기아교세포가 콜레스테롤을 처리하는 방식이 특히 극단적이라는 점에 주목했습니다.
치료 시사점
차이와 그녀의 연구팀은 형질전환 마우스 모델을 사용하여 콜레스테롤 제거를 촉진하는 약물인 사이클로덱스트린으로 APOE4를 운반하는 세포를 처리했습니다.
결과는 놀라웠습니다.
사이클로덱스트린 치료는 미엘린 기능 회복에 도움이 되었을 뿐만 아니라, APOE4를 두 개 보유한 마우스 모델에서 사이클로덱스트린 치료는 뇌에서 콜레스테롤을 제거하고 미엘린 수초로의 콜레스테롤 흐름을 개선하며 인지능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다.
이 형질 전환 마우스 모델 결과는 알츠하이머 환자가 특수 접근 제형의 사이클로덱스트린으로 치료받은 후 인지 능력이 개선된 것을 경험한 이전의 단일 대상 인간 실험 연구 결과와 일치합니다.
그러나 연구자들은 사이클로덱스트린 치료에는 한계가 있다고 경고합니다.
차이 연구실의 신경과학자이자 이번 연구의 공동 저자인 레일라 아케이는 “일종의 망치입니다.”라고 말합니다.
“세포에서 콜레스테롤을 고갈시킬 뿐입니다.”
그럼에도 불구하고 차이의 연구는 인지 기능에 대한 콜레스테롤 축적의 중요성을 더욱 강조하고 알츠하이머병의 원인과 향후 치료법에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다.
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