신약의 효능 분석에 가장 적합한 알츠하이머병(AD) 생체 내 모델을 선택하려면 모델의 뇌 병리를 자세히 아는 것이 가장 중요합니다. 따라서 저희는 잘 확립되고 자주 사용되는 5xFAD 마우스 모델의 뇌 병리를 초기 성인기부터 노년기까지 평가했습니다.
5xFAD 마우스는 APP695 유전자에 3개, 신경세포 특이적인 Thy1 프로모터에 의해 발현이 유도되는 PSEN1 유전자에 2개 등 총 5개의 AD 관련 돌연변이를 가지고 있습니다. 이 모델은 인지 장애, 아밀로이드 베타 수치 증가 및 아밀로이드 플라크, 신경 염증뿐만 아니라 신경 퇴화, 혈관 및 타우 병리 등 여러 가지 일반적인 AD 병리를 나타내므로 이미 잘 특성화되어 있으며 AD에 대한 신약 분석에 자주 사용됩니다.
4가지 연령 그룹에서 6E10, LOC, 티오플라빈 S로 모델의 대뇌 피질 내 아밀로이드 플라크 병리를 자세히 분석한 결과, 3개월령에 이미 LOC와 티오플라빈 S 면역 반응(IR) 영역이 약간 증가한 것으로 나타났습니다. 7개월령이 되면 세 마커 모두 연령이 일치하는 비형질전환(ntg) 새끼에 비해 IR 영역이 크게 증가합니다(그림 1). 모든 마커의 IR 영역은 나이가 들면서 더욱 증가합니다.
그림 1: 5xFAD 마우스의 대뇌 피질에서 아밀로이드 플라크 발달의 진행 과정. 1.5개월에서 9개월 된 암수 혼합 5xFAD 마우스의 피질에서 6E10(A), LOC(B) 및 티오플라빈 S(C) 면역 반응 면적(백분율). 그룹당 n = 8, 동물당 슬라이드 5개. 이원 공변량 분석에 이은 Bonferroni 사후 검정. ***p <0.001.
염증 과정에 대한 추가 분석 결과, 활성화된 미세아교세포, 성상세포증, 그리고 콜라겐 IV 라벨링에서 각각 Iba1, GFAP 및 아밀로이드로 측정한 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)이 7개월 및 9개월 된 5xFAD 마우스의 피질에서 두드러진 병리 현상인 것으로 밝혀졌습니다(그림 2). 심지어 연령이 일치하는 ntg 래터메이트에 비해 생후 3개월이 된 5xFAD 마우스의 피질에서 GFAP의 IR 영역이 이미 증가했습니다. 모든 병리는 나이가 들면서 더욱 증가합니다.
그림 2: 5xFAD 마우스의 대뇌 피질에서 염증 과정의 진행. 1.5개월에서 9개월 된 암수 혼합 5xFAD 마우스의 피질에서 콜라겐 4의 Iba1(A), GFAP(B) 및 아밀로이드가 콜라겐 4(C) 면역 반응 영역으로 정상화된 비율(%). 콜라겐 4를 단독으로 정량화한 결과, 나이에 따른 NTG 래터메이트와 비교했을 때 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다(데이터는 표시되지 않음). 그룹당 n = 8, 동물당 슬라이드 5개. 이원 분산 분석에 이어 Bonferroni 사후 검정. *p <0.05, ***p <0.001.
해마에서도 모든 마커의 유사한 결과가 관찰되었습니다(데이터는 표시되지 않음).
이러한 결과를 바탕으로 5xFAD 마우스는 질병 진행을 예방하거나 감소시키고 이미 존재하는 AD 병리를 감소시키는 약물의 효능을 테스트하는 데 활용할 수 있습니다.
이 모델의 병리에 대한 자세한 내용은 요청 시 공유해드리는 5xFAD 동물 모델 브로셔에서 확인할 수 있습니다.
