파킨슨병 환자에서 LRRK2 G2019S 기능 이득 돌연변이가 자주 관찰됩니다.
따라서 선택적 LRRK2 억제제는 파킨슨병 치료를 위한 유망한 화합물로 제안되었습니다.
Scantox에서는 현재 두 가지 설치류 모델을 통해 LRRK2 억제제를 테스트할 수 있습니다.
쥐의 야생형 LRRK2 옆에 G2019S 돌연변이가 있는 쥐 LRRK2를 발현하는 LRRK2-G2019S 녹인 마우스와 인간 LRRK2에 G2019S 돌연변이가 있는 인간 LRRK2 G2019S 형질전환 쥐를 과발현시킨 쥐입니다.
두 모델 모두 최대 12개월까지 비형질전환 대조군에 비해 경미한 연령별 운동 이상과 유사한 인지 기능만 나타났습니다.
10주령 LRRK2 G2019S 생쥐와 비형질전환 생쥐의 뇌에서 총 LRRK2와 인산화 LRRK2를 평가한 결과, 총 LRRK2(그림 1A)와 LRRK2-pS935 수준에는 차이가 없었지만(그림 1B), LRRK2-pS1292 수준은 LRRK2 G2019S 생쥐에서 유의하게 증가했습니다(그림 1C).
대조적으로, 10주령의 인간 LRRK2 G0219S 형질전환 쥐는 총 LRRK2의 뇌 수준이 약 10배 증가했고(그림 1D), LRRK2-pS935 수준이 유의하게 높았지만(그림 1E), LRRK2-pS1292 수준은 형질전환이 되지 않은 쥐에 비해 크게 변하지 않았습니다(그림 1F).
형질 전환 쥐 모델에서 다른 LRRK2 인산화 패턴은 인간 돌연변이 단백질의 강력한 과발현으로 인한 것일 수 있지만, LRRK2 G2019S 마우스는 내인성 쥐 Lrrk2 유전자 내에서 기능 이득 돌연변이를 가지고 있습니다. 
그림 1.
LRRK2 G2019S 녹인 마우스와 인간 LRRK2 G2019S 형질전환 쥐의 총 및 포스포-LRRK2 수준. LRRK2 G2019S 녹인 마우스와 인간 LRRK2 G2019S 쥐를 대상으로 총 (t)LRRK2 (A,
D), LRRK2-pS935 (B,
E) 및 LRRK2-pS1292 (C,
F) 메소스케일 디스커버리(MSD) 면역 흡착 분석법을 사용한 수준.
평균 ± SEM; 그룹당 n=8(마우스) 및 그룹당 n=3-4(쥐), 비쌍검정 t-검정.
**p<0.01, ***p<0.001, ns, 유의하지 않음.
따라서 LRRK2 G2019S 마우스와 인간 LRRK2 G2019S 형질전환 쥐는 모두 생체 내 LRRK2 키나제 활성에 대한 LRRK2 억제제의 효능을 평가하는 데 적합한 모델입니다 . 이러한 연구에서 MLi-2는 기준 화합물로 사용될 수 있습니다. 지금 바로 연락하여 LRRK2-G2019S 동물 모델에서 생체 내 연구를 시작하세요!
