파킨슨병(PD)은 운동 및 비운동 증상을 모두 유발하는 신경 퇴행성 질환으로, 전 세계적으로 약 천만 명이 앓고 있습니다. 파킨슨병을 치료하는 것은 여러 가지 이유로 복잡한데, 그 중 하나는 모든 사람이 똑같은 방식으로 파킨슨병을 경험하지 않는다는 사실입니다.
과학자들은 파킨슨병의 약 25%가 유전적 돌연변이로 인해 발생한다고 보고 있으며, 최근 Science Signaling에 발표된 스탠포드 의과대학의 연구에 따르면 특정 돌연변이 한 가지가 그 중심에 있습니다 . 이 연구는 PD와 강력한 연관성이 있는 대규모 다중 도메인 스캐폴딩 효소인 류신 풍부 반복 키나아제 2(LRRK2) 효소를 과도하게 자극하는 단일 유전적 돌연변이에 초점을 맞췄습니다. 이 연구는 이 효소를 억제하면 PD의 LRRK2 돌연변이 마우스 모델에서 취약한 뉴런을 ‘구출’할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 연구 요약을 읽어보세요.
파킨슨병 치료를 위한 역방향 연구
위에서 언급한 바와 같이, 파킨슨병의 상당수는 LRRK2 효소의 과잉 활동을 유발하는 유전적 돌연변이와 관련이 있습니다. LRRK2 활동이 급증하면 뇌 세포의 구조가 바뀌고 선조체의 주요 신경전달물질과 세포에 영향을 미치는 등 광범위한 결과를 초래합니다. 이 뇌 영역은 운동 능력과 동기 부여 및 의사 결정을 포함한 비운동 능력 모두에 필수적입니다.
과활성화된 LRRK2 효소는 또한 세포의 주요 섬모를 제거하여 뉴런 간의 통신을 방해합니다. 섬모는 안테나처럼 작용하여 뉴런 사이의 화학적 메시지를 원활하게 전달하는 역할을 합니다. 연구진은 섬모 소실을 세포 사멸의 전조로 간주해야 한다는 가설을 세웠습니다. “세포가 생존하는 데 필요한 많은 종류의 과정은 섬모가 신호를 주고받음으로써 조절됩니다.”라고 연구 수석 저자이자 엠마 파이퍼 메르너 의과학 교수이자 스탠포드 대학의 생화학 교수인 수잔 페퍼는 대학 보도자료에서 썼습니다. 이를 염두에 두고 이 연구의 목표는 과도한 LRRK2 효소 활성의 영향을 역전시킬 수 있는 잠재적 개입, 즉 MLi-2 LRRK2 키나제 억제제를 테스트하는 것이었습니다.
키나아제 억제제가 핵심인가요?
LRRK2는 인산염을 다른 분자로 옮기는 효소의 일종인 키나아제입니다. 연구팀은 키나아제 억제제를 사용함으로써 일부 PD 사례와 관련된 과잉 활성 LRRK2 반응을 잠재적으로 완화할 수 있다고 가정했습니다. 연구팀은 연구 초록에서 “뇌 침투성, 선택적, 현재 실험 중인 LRRK2 억제제”로 설명된 MLi-2를 PD 증상을 발현하도록 사육된 마우스에 경구 투여할 후보로 선택했습니다.
LRRK2 돌연변이 생쥐의 뉴런 복원하기
과학자들은 초기 파킨슨병과 일치하는 증상을 보이는 PD의 LRRK2 돌연변이 마우스 모델을 연구했습니다. 연구진은 2주 동안 쥐에게 MLi-2를 먹이는 것으로 시작했습니다. 결과는 부진했습니다: 연구팀은 파킨슨병이 진행되면서 자주 손상되는 뇌 구조, 신호 또는 도파민 뉴런의 생존력에서 어떠한 변화도 발견하지 못했습니다.
실망스러운 결과가 나온 후, 연구팀은 3개월이라는 더 긴 기간 동안 억제제를 투여하기로 결정했습니다. 이번에는 투여 기간이 끝난 후 쥐에게 희망적인 결과가 나타났습니다. 세포 수준에서, MLi-2로 치료한 LRRK2 마우스와 차량을 투여한 마우스를 비교했을 때 선조체 뉴런과 신경교세포의 비율은 구별할 수 없었습니다. 그러나 MLi-2로 처리된 LRRK2 마우스는 일차 섬모가 현저하게 증가하여 도파민 신경세포와 선조체 사이의 통신이 회복된 것으로 나타났습니다. 가장 충격적인 사실은 선조체 내 도파민 신경 종말의 밀도를 나타내는 표지자가 두 배로 증가했다는 점입니다. 이는 죽어가는 과정에 있던 신경세포가 MLi-2 치료 후 회복되었음을 시사합니다. 즉, 치료 후 뉴런이 죽음의 문턱에서 다시 살아난 것처럼 보였습니다.
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연구팀의 다음 단계는 다른 형태의 파킨슨병, 즉 LRRK2 돌연변이와 관련이 없는 파킨슨병도 이러한 유형의 치료로 혜택을 받을 수 있는지 여부를 테스트하는 것입니다. “이러한 발견은 파킨슨병 환자의 상태를 안정시키는 것뿐만 아니라 개선할 수 있음을 시사합니다.”라고 수잔 페퍼는 대학 보도 자료에서 썼습니다 . 대학 보도 자료 . 이상적입니다, LRRK2 유전자 변이가 있는 사람은 가능한 한 빨리 효소 억제 치료를 시작할 수 있어야 합니다.
생체 내 LRRK2의 효과를 평가하기 위해, Scantox Neuro는 마이클 J. 폭스 재단(MJFF) 과 그 파트너가 개발하여 제공하는 LRRK2 쥐 모델과 추가 설치류 모델을 이용한 연구를 제공합니다. 또한 행동 테스트, 생화학 및 조직학적 분석을 포함한 관련 (MLi-2) 치료 및 분석 옵션도 제공합니다.
Scantox 는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원하는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 있습니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. 서비스 및 연구 분야에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요. 뉴스레터 구독하기. 당사와의 파트너십에 관심이 있으시다면 다음과 같이 문의해 주세요. 온라인 문의.
