“번역 후 변형”(PTM)은 분자생물학에서 단백질이 생성된 후 자연적으로 발생하는 화학적 변화를 가리키는 포괄적인 용어입니다. PTM은 단백질의 구조부터 단백질이 신체 내에서 상호작용하는 방식에 이르기까지 모든 것에 영향을 미칠 수 있습니다. 2019년, 연구자들은 젖산염을 포함하는 PTM 과정인 락틸화 과정을 발견했습니다. 이 과정은 면역 조절 및 조직 복구와 같은 중요한 과정과 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만, 최근 연구에 따르면 알츠하이머병(AD)의 영향을 늦추는 데도 활용될 수 있는 것으로 나타났습니다.
충칭 의과대학교 어린이 병원의 지팡 동이 이끄는 과학자들은 최근 젖산염이 아밀로이드 전구체 단백질의 특정 라이신을 변형시켜 APP 세포 내 수송을 변화시키고 생쥐에서 유해한 아밀로이드-β의 생성과 응집을 제한한다고 보고했습니다. 이 연구에 대한 자세한 내용은 다음 학술지 임상 조사 저널.
락틸화 메커니즘 이해
후성유전학적 조절인자인 젖산염은 염색질 구조를 변경하여 유전자 전사를 활성화합니다. 락틸화는 효소, 전사 인자, 키나아제 등의 단백질에서 확인되었으며 단백질 구조, 안정성, 단백질과 단백질의 상호작용에 영향을 미칩니다. 염증과 같이 젖산염을 증가시키는 수많은 조건이 이 PTM을 유발할 수 있습니다. 과학자들은 또한 락틸화를 간접적으로 촉진하는 대사 효소와 락틸기를 제거하는 메커니즘을 밝혀냈습니다. 가장 최근에 동과 동료들은 이 PTM이 AD에서 어떤 역할을 하는지 탐구했습니다.
동물 모델에서 락틸 그룹 활용하기
먼저 연구팀은 젖산 라이신을 검출하고 연구하는 데 사용되는 범락틸화 항체를 사용하여 알츠하이머병 환자에서 APP의 변형을 조사했습니다. 연구팀은 연령이 일치하는 대조군과 비교했을 때 AD 환자의 해마와 전두엽 피질에서 락틸화된 APP의 수치가 훨씬 낮다는 것을 발견했습니다. 연구팀은 동물 모델을 통해 APP 라이신 락틸화(APP-Kla)가 야생형 대조군보다 APP23/PS45 AD 마우스에서 현저히 낮다는 사실을 발견했습니다. 연구팀은 또한 가족성 AD 돌연변이를 가진 APP를 과발현하는 HEK293 세포는 APP 락틸화 수준이 더 낮다는 것을 발견했습니다. 연구팀은 “이러한 결과를 종합해 볼 때 AD에서 APP-Kla의 발현 수준이 감소한다는 것을 시사합니다.”라고 썼습니다.
다음으로 연구진은 이 변형을 모방하는 작업을 수행했습니다. 이를 위해 연구진은 트레오닌으로 알려진 필수 아미노산을 APP에 도입하여 락틸화를 모방하는 치환체를 만들었습니다. 이 아미노산 치환은 APP가 아밀로이드 베타 생성에 관여하는 효소인 BACE1과 상호 작용하는 것을 막았습니다. 연구팀은 몇 가지 추가 테스트를 통해 APP 수송과 분해를 제어하는 락틸화의 역할을 자세히 살펴볼 수 있었습니다. 마지막으로 연구진은 동물 모델, 특히 생후 3개월 된 PS45 마우스를 대상으로 인위적인 변형을 테스트했습니다. 두 달 후, 연구진은 APP K612T를 발현하는 마우스가 대조군 마우스보다 플라크가 더 적게 축적된 것을 발견했습니다. 연구진은 또한 반스 물 미로를 사용하여 쥐를 테스트한 결과, 쥐의 공간 기억력과 학습 능력이 “야생형에 가까운 수준”으로 유지되는 것을 확인했습니다.
이러한 지식을 바탕으로 과학자들은 락틸화를 이용해 알츠하이머병의 진행을 늦추거나 멈출 수 있을까요? 그렇게 간단하지는 않지만, 락틸화는 여전히 알츠하이머병 진행을 조절하는 메커니즘으로서 강력한 잠재력을 가지고 있습니다.
알츠하이머병 연구를 위해 Scantox 에서는 다양한 전임상 및 시험관 내 및 생체 내 모델을 제공합니다. 이러한 모델에서 번역 후 변형은 여러 생화학적 및 조직학적 접근법을 통해 평가할 수 있습니다. 또한 신경 염증, 신경 퇴화의 지표인 신경섬유 경쇄 수치 증가, 혈관 병리 등 알츠하이머병과 관련된 몇 가지 다른 전형적인 병리도 평가할 수 있습니다.
Scantox 는 1977년부터 최고 수준의 약리학 및 규제 독성학 서비스를 제공하는 선도적인 북유럽 전임상 GLP 인증 임상시험수탁기관(CRO)입니다. Scantox 제약 및 생명공학 기업의 신약 개발 프로젝트를 지원하는 전임상 계약 연구 서비스에 중점을 두고 있습니다. 핵심 역량에는 탐색 및 효능 연구, PK 연구, 일반 독성 연구, 국소 내성 연구, 상처 치유 연구 및 백신이 포함됩니다. 서비스 및 연구 분야에 대해 자세히 알아보려면 다음을 참조하세요. 뉴스레터 구독하기. 파트너십에 관심이 있으시다면 다음을 참조하세요. 온라인으로 문의하세요.
