GBA D409V KIマウスは、マウスGBA遺伝子のエクソン10のD409V変異をノックインしたもので、ゴーシェ病の原因であり、遅発性パーキンソン病やレビー小体型認知症に関連する成熟ヒトGBAタンパク質のD409V変異をモデル化している。
GBA遺伝子はマウスGBAプロモーターによって駆動される。 マウスはさらに、GBA遺伝子のエクソン6から8に隣接するloxP部位を持つので、この遺伝子セグメントをノックアウトすることが可能である。
GBA D409V KIマウスの最も重要な特徴は以下の通りである：
- GBA D409V KI-/-マウスの脳における可溶性αシヌクレインレベルの増加
- GBA D409V KI +/-マウスとGBA D409V KI-/- マウスの脳と肝臓では、初期からGCase活性が著しく低下していた。
GBA D409V KIマウスの脳を解析したところ、完全ノックインによって可溶性マウスαシヌクレインレベルは上昇するが、不溶性マウスαシヌクレインレベルは上昇しないことが示された（図1A vs. B）。
図1：12ヶ月齢のGBA D409V KIマウスの脳におけるマウスαシヌクレインレベル。 A：可溶性マウスαシヌクレインレベル、B：不溶性マウスαシヌクレインレベル。平均値＋SEM；各群n＝12。一元配置分散分析（One-way ANOVA）とTukeyのポストホックテスト。*p<0.05。
GBA D409V KIマウスの脳と肝臓におけるGCase活性を評価したところ、GBA D409V KI-/-マウスおよびGBA D409V KI+/-マウスでは、両組織におけるGBA特異的GCase活性が、野生型コントロールと比較して、4ヶ月齢の時点ですでに強く低下していた（図2AおよびB）。ホモ接合体ノックイン（GBA D409V KI-/-）はヘミ接合体ノックイン（GBA D409V KI+/-）よりも強い影響をもたらした。
図2：GBA D409V KIマウスの脳と肝臓におけるGBA特異的（CBE阻害性）GCase活性。 A：GBA D409V KIマウス4～12ヶ月齢の脳におけるCBE阻害性GCase活性、B：GBA D409V KIマウス4～12ヶ月齢の肝臓におけるCBE阻害性GCase活性。平均値＋SEM；各群n＝12。二元配置分散分析（Two-way ANOVA）とデュネットのポストホック検定。***p<0.001。
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- GCase活性
- 基質レベル 例：グルコシルスフィンゴシン
- 可溶性αシヌクレインレベル
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