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ロイシンリッチリピートキナーゼ2(LRRK2)は、細胞の恒常性維持に重要な多機能タンパク質である。 生理的条件下では、LRRK2は、タンパク質合成、オートファジー、ミトコンドリア動態、シナプス可塑性、神経細胞の生存など、様々な細胞プロセスの制御に関与している。 LRRK2遺伝子の変異は、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病 (AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)など、いくつかの疾患に関与している。 PDでは、LRRK2変異は家族性症例と散発性症例の共通の原因であり、したがって、LRRK2が両PDの病型をつなぐ役割を果たしていると主張されてきた。 LRRK2変異は、異常なタンパク質の凝集、ミトコンドリア機能障害、神経炎を引き起こし、最終的にドーパミン作動性ニューロンの変性に寄与する可能性がある。

LRRK2タンパク質のG2019S変異は最も一般的な病因変異であり、散発性PDの最大2%、家族性PDの最大6%を占める。 LRRK2 G2019Sノックイン(KI)マウスモデルは、内在性のマウスLRRK2遺伝子内にヒトG2019S機能獲得変異を持つ。 12ヵ月齢までのLRRK2 G2019S KI/KIマウスは、非トランスジェニック対照動物と比較して、認知機能と運動機能が同等である。

このモデルのユニークな利点は、変異タンパク質が生涯を通じて内因性に発現することで、ヒトに自然に現れる発現プロファイルを忠実に模倣している。 したがって、LRRK2阻害剤の有効性をin vivoで試験するための貴重なモデルである。

10週齢のLRRK2 G2019S KI/KIマウスのLRRK2プロファイルを評価したところ、総LRK2レベルとpSer935 LRRK2レベルは変化していなかったが、脳内のpSer1292 LRRK2レベルは非常に増加していた(図1)。 LRRK2 G2019S KI/KIマウスにLRRK2阻害剤MLi-2を投与すると、残基Ser935およびSer1292のリン酸化レベルがそれぞれ少なくとも8時間および2時間低下した(図2)。 LRRK2の総レベルは変化しなかった。

LRRK2 G2019S KI/KIマウスの最も重要な特徴は以下の通りである:

  • 脳内のpS1292 LRRK2レベルの増加
  • LRRK2阻害剤MLi-2によって修飾可能なリン酸化状態
  • 脳内の総LRRK2レベルおよびpS935 LRRK2レベルに変化なし。
  • 基礎運動機能と認知能力に変化なし
LRRK2 G2019S KI/KIマウスの全LRRK2レベル、pSer935およびpSer1292 LRRK2レベルを非トランスジェニック同腹子と比較した10週時点のグラフ。

図1. LRRK2 G2019S KI/KIマウスの総LRK2レベルとリン酸化LRRK2レベル。 10週齢のLRRK2 G2019S KI/KIマウスについて、total (t)LRRK2 (A)、LRRK2-pS935 (B)、およびLRRK2-pS1292 (C)レベルをMesoscale Discovery (MSD)免疫吸着アッセイを用いて評価した。 平均値+SEM; 各群n=8、対応のないt検定。 **p<0.01、nsは有意ではない。

非トランスジェニック同腹体と比較した、LRRK2 G2019S KI/KIマウスの総LRK2レベル、pSer935レベル、およびpSer1292 LRRK2レベルに対するMLi-2処理の効果を示すグラフ。

図2:MLi-2単回経口投与によるLRRK2キナーゼ活性の時間依存的阻害。 LRRK2 G2019S KI/KIマウスにMLi-2またはビヒクルを単回投与し、2、8、24時間後に犠牲にした。 総LRRK2 (A)、pS935 LRRK2 (B)およびpS1292 LRRK2 (C)をMSD免疫吸着法で定量した。 平均値+SEM;各群n=8。 二元配置ANOVAとBonferroniのポストホックテスト; **p<0.01, ***p<0.001; ns, not significant.

SCANTOX では、LRRK2 G2019S KI/KI マウスモデルに対するカスタムメイドの試験デザインを提供しており、お客様の特別なご興味に柔軟に対応いたします。 また、試験デザインに関するアドバイスやご提案も承っております。 LRRK2 G2019S KI/KIマウスは、10週齢でパーキンソン病(PD)に関連する表現型を示す。 このため、PD研究の迅速な実施が可能です。 さらに、適切な研究デザインに必要な対照動物として、非トランスジェニック同腹仔をご利用いただけます。

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