ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）は、細胞の恒常性維持に必要な多機能タンパク質である。LRRK2遺伝子の変異は、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、いくつかの疾患に関与している。LRRK2遺伝子変異は常染色体優性遺伝の単発性遅発性パーキンソン病の原因である。キナーゼドメイン内のG2019S機能獲得変異は最も一般的なLRRK2変異であり、散発性PDの最大2％、家族性PDの最大6％を占める。
LRRK2 G2019Sラットは変異型ヒトLRRK2を過剰発現している。このモデルは、LRRK2阻害剤の有効性を試験する上で貴重である。10週齢のLRRK2 G2019Sラットは、総LRK2レベルの有意な増加（図1A）とpS935 LRRK2レベルの増加（図1B）を示すが、pS1292 LRRK2レベルは変化しない（図1C）。
MLi-2のような選択的LRRK2阻害剤は、PD治療のための有望な化合物として提案されており、LRRK2 pS935の脱リン酸化をモニターすることは、LRRK2阻害剤のin vivoでの有効性を評価するための主要なマーカーとなっている。我々は、総LRRK2レベルはMLi-2処理によって影響を受けないが（図2A）、LRRK2 pS935およびpS1292レベルはそれぞれ少なくとも8時間および2時間有意に減少することを示した（図2BおよびC）。
LRRK2 G2019Sラットの最も重要な特徴は以下の通りである：
- pS1292 LRRK2レベルに変化なし
- 総LRRK2レベルとpS935 LRRK2レベルの上昇
- LRRK2阻害剤MLi-2によって修飾可能なリン酸化状態
- 基礎運動機能と認知能力に変化なし
図1. LRRK2 G2019Sラットにおける総LRRK2量とリン酸化LRRK2量。 10週齢のLRRK2 G2019Sラットについて、Mesoscale Discovery（MSD）免疫吸着アッセイを用いて、総LRK2量（A）、LRRK2 pS935量（B）、LRRK2 pS1292量（C）を評価した。平均値＋SEM；n＝3-4／群、不対t検定。***p<0.001、nsは有意ではない。
図2：MLi-2単回経口投与によるLRRK2キナーゼ活性の時間依存的阻害。 LRRK2 G2019SラットにMLi-2またはビヒクルを単回投与し、2、8、または24時間後に犠牲にした。総LRRK2（A）、LRRK2 pS935（B）、およびLRRK2 pS1292（C）の脳内レベルをMSD免疫吸着アッセイで定量した。平均値＋SEM；各群n＝3-4。二元配置ANOVAとBonferroniのポストホックテスト; **p<0.01, ***p<0.001; ns, 無意義。
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