ARTE10トランスジェニックマウスモデル

ARTE10マウスは、APP[K670N/M671L(スウェーデン)]遺伝子とPSEN1(M146V)遺伝子の変異型を持つ二重トランスジェニックマウスである。発現はニューロン特異的Thy-1プロモーターによって駆動される。

ARTE10マウスは、生後4ヶ月ですでに海馬において高レベルのAβ1-40およびAβ1-42を示し、次いで生後6ヶ月で血漿中のAßレベルが上昇した。患者に見られるのと同様に、血漿中のAßレベルは脳からのクリアランスの減少に伴って11ヵ月齢で低下する。しかし、血漿中のニューロフィラメント軽鎖レベルは、11ヶ月までの神経細胞の著しい喪失を示さない。

図1:11ヶ月齢の雄性野生型(WT)マウスとARTE10マウスの海馬のジエチルアミン(DEA)画分(A, B)とギ酸(FA)画分(C, D)中のAβ1-40(A, C)とAβ1-42(B, D)レベル。 平均値±SEM;n=14。二元配置分散分析(Bonferroni’spost hoctest付き)。*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001。

図2:図2:6ヵ月齢と11ヵ月齢のWTマウスとARTE10マウスの血漿中のAβ1-42(A)とニューロフィラメント軽鎖 (NF-L;B)の定量。平均値±SEM;n=14。二元配置分散分析(Bonferroni’spost hoctest)。*p<0.05; ***p<0.001。

組織学的分析では、海馬と大脳皮質にAβと炎症が明らかに蓄積しており、モリス水迷路試験による空間学習に行動障害が見られる。

図3:ARTE10マウスと比較した11ヶ月齢の野生型マウスの大脳皮質(CX)と海馬(HC)における免疫蛍光シグナル。 画像は、矢状断脳切片のCXとHCにおける、アミロイドβプラークのコアをThioSで、ミクログリアをイオン化カルシウム結合アダプター分子1(Iba1)で、アストロサイトをグリア線維酸性タンパク質(GFAP)で免疫蛍光標識したもので、核はDAPIで標識されている。

図4:ARTE10マウスと比較した11ヶ月齢の野生型マウスの大脳皮質(CX)と海馬(HC)における免疫蛍光シグナル。 画像は、矢状断脳切片のCXおよびHCにおける、神経核マーカー(NeuN)による神経細胞の免疫蛍光標識、β-アミロイド斑(アミロイド斑)およびコラーゲンIVによる血管の免疫蛍光標識;核はDAPIで標識。

ARTE10マウスは、他のADモデルマウスとは対照的に、Aβ病態の開始が比較的遅く、神経細胞喪失マーカーの増加も遅く、また男女間の病態の一貫性も見られることから、長期的あるいは早期に治療を開始するための理想的なモデルである。

ARTE10マウスの最も重要な特徴は以下の通りである:

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