医薬品の再利用には、規制当局によってすでに承認されている医薬品の新たな治療用途を探索することが含まれる。この戦略は、医薬品開発のコストと期間を削減するだけでなく、緊急の助けを必要としている患者の命を救うこともできる。カリフォルニア大学サンフランシスコ校とグラッドストーン研究所の科学者が主導した最近の研究は、薬剤の再利用がいかに強力であるかを示している。この研究では、アルツハイマー病（AD）の発症中に脳内で起こる変化を逆転させ、病気を遅らせる、あるいは逆転させる可能性のある既存の抗がん剤が特定された。この研究については、以下の記事を参照されたい。 Cellこの 研究は、PS19 x 5xFADマウスを用いたもので、アルツハイマー病の二重トランスジェニックモデルである。
遺伝子発現を介した汎用性の高いがん治療薬の同定
アルツハイマー病は、認知力と記憶力の不可逆的な低下を引き起こす破壊的な病気であるが、数十年にわたる研究と数百万ドルの研究費にもかかわらず、アルツハイマー病治療薬の開発パイプラインは依然として限られている。その一因は、ADが多因子からなる病態生理学にある。ADは複数の遺伝的経路とタンパク質の変化を伴うため、単一の薬剤で効果的に治療することが難しい。しかし、厳密な遺伝子発現比較プロトコールにより、前述の研究では、認知症の最も一般的な型を治療しうる2つの抗がん剤が特定された。
研究者らが既存の遺伝子発現シグネチャーデータを活用
カリフォルニア大学サンフランシスコ校-グラッドストーン校の研究者たちは、ADの遺伝子発現シグネチャーを、1,300種類の承認薬によって誘発されるシグネチャーと比較しようとした。まず、研究チームはADの脳に関する3つの研究から得られた公開データを使用した。これらの研究ではそれぞれ、ADと非ADの脳細胞における単一細胞の遺伝子発現を測定し、ニューロンとグリアの両方におけるADの遺伝子発現シグネチャーを作成した。
次に研究者たちは、これらのシグネチャーをConnectivity Mapで見つかったものと比較した。この公開データベースは、ヒト細胞の遺伝子発現に対する薬剤の効果を示している。研究チームは、ADの病態によって損傷を受ける神経細胞やグリア細胞など、さまざまな細胞タイプにおいて、ADの遺伝子発現シグネチャーを逆転させることができる薬剤を探した。最終的に、25種類の薬剤が脳内の多くの細胞タイプでこのシグネチャーを逆転させることが判明したが、米国食品医薬品局（FDA）からヒトへの使用が承認されていたのは10種類のみであった。この研究は米国で行われたため、FDAが承認した薬剤が必要不可欠であった。
AD治療の可能性を持つがん治療薬の特定
研究者たちは、数百万件の電子カルテを分析し、承認された薬剤の影響を調べた。最初に承認された10種類の薬剤の中から、アルツハイマー病の発症を抑制すると思われる薬剤を数種類特定した。研究チームは、実験室でのテストに用いる薬剤の候補として、アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールと、トポイソメラーゼ阻害剤であるイリノテカンの2種類のがん治療薬を選んだ。
研究チームは、それぞれの薬剤が特定の細胞タイプにおいてADを改善すると予測した。「レトロゾールは、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンを逆転させる作用があると予測されたため、レトロゾールを優先しました」と研究チームは最終報告書に記し、イリノテカンは、脳機能に影響を及ぼすグリア細胞のグループである「グリア中心クラスター」に対する作用から選択したと付け加えた。「したがって、レトロゾールとイリノテカンの併用は、ADの5つの細胞タイプを標的とする可能性があります」と研究チームは書いている。
PS19 x 5xFADマウスを用いたがん治療薬の評価
研究チームは、PS19 x 5xFADマウスを用いてこの仮説を検証した。このマウスモデルは、複数の疾患関連変異を持つアルツハイマー病の侵攻型モデルである。5xFAD系統は、アミロイド斑の積極的沈着と認知障害をもたらす変異を特徴とし、PS19系統は、ヒトのADやタウオパチーに見られるようなタウ病理と神経原線維のもつれを発現する。これらの系統を交配させることにより、アミロイド斑やタウのもつれなどADの複雑な神経病理を表現するモデルを作り出すことができる。
この2つの抗がん剤を組み合わせると、マウスに驚くべき効果が現れた。まず、神経細胞とグリア細胞の両方で、AD遺伝子の発現シグネチャーを効果的に逆転させた。また、毒性タンパク質の生成も抑制され、脳の変性が全体的に抑制された。おそらく最も重要なことは、この薬物カクテルが一部のマウスで記憶機能を「有意に改善」したことである。
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研究チームは、この研究結果について、「ADを効果的に治療するための多細胞型ネットワーク修正療法の威力を強調するものである」と述べている。ADは非常に複雑な疾患であるが、論文の共同上席著者であるマリーナ・シロタ博士が指摘するように、この多剤併用療法は、”数百万人のアルツハイマー病患者に対する真の解決策に速やかに移行する “可能性がある。
Scantox Neuroは、アルツハイマー病を研究するために、以下のものを提供しています。 試験管内および in vivoアミロイドプラークとタウ病態を促進するモデルを提供しています。 試験管内モデルは、Aβ誘発毒性学、Aβペプチド形成、Aβ凝集体の決定から、タウの過リン酸化、タウの取り込みと播種、タウ凝集まで多岐にわたる。 In vivoモデルには、上述の5xFADとPS19マウスモデル、その他いくつかのマウスAPPとタウモデルが含まれる。モデルはそれぞれ、薬剤で治療され、様々な行動学的、生化学的、組織学的方法によって認知障害や脳病理を評価することができる。
Scantox Scantox は北欧を代表する前臨床 GLP 認定試験受託機関 (CRO) であり、1977 年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供しています。前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬およびバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトを支援しています。コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。当社のサービスおよび研究分野の詳細については、以下をご覧ください。 ニュースレターを購読する. また、私たちとの提携にご興味がある方は、以下をご覧ください。 オンラインでのお問い合わせ.
