ハンチントン病（HD）は、運動、言語、認知機能に影響を及ぼすまれな遺伝性神経変性疾患である。この病気は、線条体ニューロンが失われるにつれて症状が悪化するため、治療法は確立されていない。しかし、UCLA Healthの新しいマウスモデル研究により、特定のDNA修復遺伝子とハンチントン病で損傷するニューロンとの間に関連性がある可能性が示された。この研究はCell 誌に発表されたもので、将来のハンチントン病治療への道を開く可能性がある。
謎に包まれたハンチントン病のメカニズムを解き明かす
ハンチントン病は「遺伝的吃音」の突然変異によって引き起こされる。この突然変異には三塩基の繰り返し、すなわち “吃音 “が関与している。ハンチンチンと呼ばれる遺伝子ではシトシン-アデニン-グアニン（CAG）鎖が繰り返される。この繰り返しは遺伝性の突然変異である。また、CAGリピートの数が多いほど、発症が早いとされている。しかし、この変異が病気を引き起こすことは知られているが、実際のメカニズム、つまり、この病気がどのようにして特定の種類のニューロンに選択的に影響を及ぼし、特定の機能に影響を及ぼすのかは、ほとんど解明されていない。
上記で引用したUCLA Healthの新しい研究は、重要な手がかりを明らかにした。それは、ミスマッチ修復遺伝子の異なるサブセットであり、この遺伝子が線条体ニューロンに対するこの病気の攻撃の重要なドライバーである可能性があるということである。
ハンチントン病マウスモデルにおける主要な観察結果
UCLAの研究チームは、140個のCAGリピートを持つHDモデルマウスを用いて研究を行った。研究チームは、このモデルマウスにおいて、6つのミスマッチ修復遺伝子を含む、HD患者由来の9つの修飾遺伝子を遺伝的に改変することを計画した。HDマウスモデルは、線条体ニューロンにおける何千もの遺伝子の発現調節異常や、HD病態の特徴である変異型ハンチンチンタンパク質の顕著な蓄積など、多くの重要な特徴を示す。これらの塊は時間とともに徐々に悪化し、線条体ニューロンと皮質ニューロンの両方に影響を及ぼす。
ミスマッチ修復遺伝子を改変した後、研究者たちは驚くべきことを観察した。これらの遺伝子、特にMsh3とPms1を取り除いたマウスは、遺伝子発現の欠損がはるかに少なかったのである。その結果、被験者の脳内に変異型ハンチンチンの塊が蓄積するのを部分的あるいは完全に防ぐことができた。このことは、研究チームの好奇心に火をつけた。ミスマッチ修復遺伝子は、ヒトでも病気のプロセスを変えることができるのだろうか？
調査結果の応用
この応用における修飾遺伝子の役割は、患者ではまだ検証されていないが、マウスモデル研究は有望である。さらに、以前の研究では、ミスマッチ修復遺伝子が、HD症状に最も脆弱な脳領域である線条体における高レベルの不安定性と関連していることが示されている。しかし、遺伝した対立遺伝子を超えて拡大するのは、特定のリピートのサブセットだけである。
本研究の共同筆頭著者であるNan Wang氏は、「この驚くべき結果は、ミスマッチ修復遺伝子のサブセットが、脆弱な神経細胞における疾患の原動力となっていることを示しています。なぜなら、これらの遺伝子は、これらの神経細胞におけるCAGリピートの拡大速度を最も速めるからです」と述べ、さらに、「私たちの研究は、患者からの修飾遺伝子、ミスマッチ修復遺伝子によるリピートの拡大、HDにおける選択的な神経細胞の脆弱性の架け橋となるメカニズム的つながりを提供しています」と付け加えた。
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この研究は、HDの治療に多くの示唆を与える可能性がある。理想的には、これらのミスマッチ修復遺伝子を標的とすることで、線条体や後期発症の大脳皮質の病態を含む複数の脳領域に利益をもたらす可能性があることを示している。治療に応用すれば、ハンチントン病の発症を遅らせたり、進行を遅らせたりすることができるだろう。
ハンチントン病を研究するために、Scantox Neuro社は3つの動物モデルを提供している。約120個のCAGリピートを持つR6/2マウスモデル、約180-220個のCAGリピートを持つzQ175DN-KIマウスモデル、97個のCAA/CAGリピートを交互に持つBACHDラットモデルである。どのモデルも治療研究に用いることができ、生化学的、組織学的手法を用いて神経細胞の病態だけでなく、行動障害についても評価することができる。
Scantox Scantox は北欧を代表する前臨床 GLP 認定試験受託機関 (CRO) であり、1977 年以来、最高レベルの薬理学および規制毒性学サービスを提供しています。前臨床試験受託サービスに重点を置き、製薬およびバイオテクノロジー企業の医薬品開発プロジェクトを支援しています。コアコンピテンシーには、探索的試験、有効性試験、PK試験、一般毒性試験、局所耐性試験、創傷治癒試験、ワクチンなどがあります。当社のサービスおよび研究分野の詳細については、以下をご覧ください。 ニュースレターを購読する. また、私たちとの提携にご興味がある方は、以下をご覧ください。 オンラインでお問い合わせください。
