NPC1疾患におけるリソソーム脂質ホメオスタシスの新たな視点
コレステロール蓄積はニーマン・ピックC1型（NPC1）の病態生理の中心であることに変わりはないが、最近の研究により、疾患の進行を促す複雑な脂質代謝障害についての理解が広がっている。Nyameらによる最近のNature誌への発表によれば、PLA2G15がリソソームのビス（モノアシルグリセロ）リン酸（BMP）ヒドロラーゼであることが同定され、この酵素を標的とすることでNPC1の病態を改善できることが示された。
この発見により、複数の発症経路に対処することが、NPC1および関連するライソゾーム貯蔵障害に新たな治療機会をもたらす可能性が明らかになった。
リソソームリン脂質代謝におけるPLA2G15の役割の解明
この画期的な発見は、これまで基質特異性が不明であったリソソームのホスホリパーゼA2であるPLA2G15に焦点を当てたものである。著者らは包括的な生化学的解析を通して、PLA2G15がBMPを特異的に加水分解することを証明した。BMPは主に後期エンドソームに存在し、膜組成全体の約15％を占めるユニークなリン脂質である。
BMPは、リソソーム内の膜組織化、タンパク質選別、小胞融合において重要な役割を果たしている。BMPの蓄積は様々なライソゾーム蓄積障害で起こるが、病態生理学的意義や原因酵素は不明であった。今回、PLA2G15が重要なBMP加水分解酵素であることが同定されたことで、リン脂質の代謝異常がリソソームの機能障害にどのように関与しているのかについて、重要な知見が得られた。
NPC1疾患マウスモデルでの治療検証
PLA2G15の治療可能性を検証するため、研究者らは確立されたNPC1-/-モデルを用いてNPC1-/-Pla 2g15-/-二重変異マウスを作製した。Scantox Neuroで行われたin vivo研究では、コレステロールの蓄積が続いているにもかかわらず、複数のエンドポイントにわたって顕著な疾患の改善が見られた。
主な治療効果としては、小脳プルキンエ細胞の大幅な温存、GFAP免疫反応性の低下による神経炎症の抑制、NPC1疾患の病理学的特徴である生存期間の延長を伴う運動協調性の改善などが挙げられた。特に注目すべきは、脳脊髄液中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）が減少したことである。NfLは、軸索損傷のバイオマーカーとして確立され、臨床的意義が高まっている。
これらの知見は、BMP代謝が、治療標的となりうる明確な発症経路であることを立証するものである。
メカニズムの洞察と治療的意義
この治療メカニズムには、BMPレベルの調節を通じてリソソーム膜のホメオスタシスを回復させることが関与している可能性が高い。BMPのユニークな構造的特徴は、リソソームの機能にとって重要な膜の性質とタンパク質-脂質相互作用に影響する。過剰なBMP分解を防ぐことにより、PLA2G15の欠失はより生理的な膜組成を維持するようである。
これらの知見をヒトの治療薬に応用するには、中枢神経系への適切な浸透性を有する選択的PLA2G15モジュレーターの必要性や、治療効果と生理的リソソーム機能とのバランスを注意深くとる必要性などの課題がある。
より大きな影響と今後の方向性
PLA2G15-BMP軸は、NPC1にとどまらず、BMPの蓄積を特徴とする他のライソゾーム貯蔵障害にも広がっており、神経変性疾患だけでなく、複数の希少疾患の治療開発をサポートする可能性がある。トランスレーショナルバイオマーカーとしてCSF NfLが利用可能であることは、臨床開発への貴重な橋渡しとなり、治療効果の早期評価を提供する。
この研究は、 Scantox の特殊なNPC1-/-モデリング・プラットフォームを含む共同研究インフラが、新規治療標的の包括的検証をいかに可能にするかを例証するものである。今後、詳細な構造機能研究、患者におけるBMP代謝変化の臨床的検証、および併用療法アプローチの探求が、有望な研究の方向性を示している。
PLA2G15がBMPヒドロラーゼとして同定されたことは、NPC1に対する新たな治療の道を開くだけでなく、リソソームのリン脂質ホメオスタシスに関する基本的な理解を深めるものであり、その意味は神経変性により広く及ぶ。
本研究は、Scantox Neuroの希少疾患研究プラットフォームで入手可能なNPC1-/-マウスモデルを利用した。研究デザインについてはoffice-austria@scantox.comまでお問い合わせください。
参考
PLA2G15はビス（モノアシルグリセロ）リン酸ヒドロラーゼであり、その標的化はライソゾーム病を改善する。Nature.2025; doi:10.1038/s41586-025-08942-y
