2016年、アルツハイマー病（AD）の研究者がAD患者の脳からタウ線維を抽出し、異常なタンパク質構造を初めて高解像度で見ることができた。2021年までには、前頭側頭型認知症（FTD）の系統樹を描くのに十分なタウ構造に関するデータが発表され、前頭側頭型認知症（FTD）の病態の中で、異なるタウのねじれを異なる疾患と結びつけることができるようになった。今、その系統樹を更新する時が来た。研究者Michel GoedertとSjors Scheresは最近、これらの構造研究を発展させ、タウ家系図にまったく新しい枝を追加し、FTDのさまざまなタウオパチーの起源に光を当てた。この研究は3月5日付の 『Nature Structural & Molecular Biology 』誌に掲載された。以下では、この興味深い研究の意義について述べる。
FTDの類似性をマッピングするためのタウ構造の利用
論文の中で研究チームは、V337M-tauと R406W-tauのコア構造を含む知見を報告した。両者とも、ADだけでなく、家族性英国型認知症（FBD）、家族性デンマーク型認知症（FDD）、原発性加齢性タウオパチー（PART）など、一般にFTDの傘下にある疾患でみられるタウ構造と一致した。これらのタウ構造を評価するために、研究チームは低温電子顕微鏡法（cryo-EM）を用いた。その結果、タウ構造に関するさまざまな貴重な知見が得られた。例えば、研究チームは3例のV337Mタウ症例において、ADとほぼ同じらせんフィラメント（PHF）をマッピングすることができた。
ADでないタウフォールド研究の積み重ね
この研究では、関連する慢性外傷性脳症（CTE）褶曲を含むAD以外のタウ褶曲にも焦点を当てた。Scheres博士とGoedert博士が主導した3つの研究のうち最初の研究では、麻疹感染後に発症するまれな炎症性疾患である亜急性硬化性全脳炎（SSPE）の症例でCTE褶曲が発見された。また、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン病／認知症複合体（ALS／PDC）、空胞タウオパチー（VT）でもCTEフォールドが報告された。異なる臨床症候が同じ折れ目から生じる可能性があるのだ。タウオパチーの “ファミリーツリー “が正式に成長したことは、FTDのさまざまな病態を治療する上で多くの示唆を与える可能性がある。
ScheresとGoedertの研究によると、現在、複数の病気が同じフォールドを持つことはあるが、一つの病気が複数のフォールドを持つことはない。例えば、ADの症例はすべてADのフォールドを持っており、FTDのMAPT-V337MキャリアもすべてADのフォールドを持っている。Scheres博士とGoedert博士は、特定のタウフォールドの形成を促すものは何なのか、まだ解明中であるが、次のように推測している。 タウのミスフォールディングが始まる細胞環境が、折り畳みの「方向」に影響を及ぼす可能性がある。アルツハイマー病に関するニュースサイト『Alzforum』によると、研究チームは、「アルツハイマー病のタウの折り畳みは、おそらく年齢の関数として形成されるが、その量は、Aβのような細胞外沈着物の影響を受ける可能性がある」と述べている。
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FTD疾患は依然として謎に包まれているが、この最新のタウマッピングは、タウオパチーの分類樹に関する研究者の理解を劇的に向上させ、V337M/R406W-タウ症例をAD、PART、FBD、FDDと並べて樹の一番上の “枝 “に配置することになった。異なるタウオパチーに関するこれらの構造的洞察は、タウ関連疾患の治療に多くの示唆を与える可能性がある。例えば、タウの折り畳みの違いを理解することは、分子結合のために特定の折り畳みを標的とする薬剤の開発に重要な意味を持つ可能性がある。
タウを研究するために、Scantox Neuroは、タウ凝集を分析するための無細胞アッセイ、タウの取り込みと播種を研究するためのタウ取り込みアッセイ、タウのリン酸化を研究するための細胞株など、いくつかのin vitro モデルを提供している。さらに、 hTauマウスやPS19マウスなどの齧歯類モデルや、それに対応する組織学的・生化学的分析法も提供しており、in vivoでのタウ病態を研究することができる。
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