世界中で5000万人以上が罹患しているアルツハイマー病（AD）は、依然として医療界が直面する最も差し迫った健康危機のひとつである。セント・マイケルズ・カレッジとバーモント大学の研究者たちは最近、アルツハイマー病がヒトの脳でどのように発症するかについての理解を深めるために共同研究を行った。2024年11月に発表されたこのチームの画期的な発見は、脳内の「老廃物の管」とアルツハイマー病に関連する神経変性との関連に依存している。この研究は、クモの脳というありそうでなかった題材から着想を得ている。神経変性を引き起こす細胞メカニズムに新たな視点を提供する研究チームの発見について、詳しくはこちらをお読みください。
神経変性とクモの魅惑的な関係
研究者たちはまず、神経変性の原因要素を探ることに着手した。彼らは、AD患者の脳内では「老廃物クリアランスの障害」メカニズムが関係していると仮定した。これらの患者の脳は、アミロイドβ斑や神経原線維タウのもつれという形で凝集した細胞性老廃物を示す傾向がある。研究チームは、この老廃物蓄積のメカニズムを探るために、クモの脳に関する先行研究を利用した。神経科学者ルース・ファビアン＝ファインがチームを率い、ADを含む人間の変性疾患と同様の症状を呈する中米に生息するクモの研究を基にした。
本質的な “無駄取り “システムを見極める
ファビアン＝ファインが以前、中米を放浪するクモを研究した結果、老廃物を内部に取り込むグリア「カナル・システム」が明らかになり、これが変性したクモの脳で構造異常を起こすことがわかった。こうしたグリア系の構造異常は、現在では神経変性につながると考えられており、それはクモの脳細胞の枯渇と死として現れる。ファビアン-ファインの研究チームは、ADやその他の神経変性疾患の症例で機能不全に陥る同様の「運河システム」が人間にも見られるのではないかと考えた。それが、ADのような変性疾患に対する効果的な治療法を開発する鍵になるのだろうか？
それを突き止めるため、研究チームはヒトの脳とネズミの脳の神経病理学的診断を行った。科学者たちは最終的に、ヒトやネズミの脳における神経変性が、クモの脳で観察されたものと同様の原因、すなわち老廃物除去システムの機能不全によるものである可能性を示す強力な証拠を集めた。つまり、老廃物除去システムの機能不全である。科学者たちは、ヒトの脳に「老廃物管システム」と思われるものを発見した。正常に機能している場合、この運河システムは健康なニューロンから老廃物を取り込む。しかし、このシステムは壊滅的な膨張を起こすことがあり、神経変性につながる。
「同様のグリア-カナルシステムが、ヒトやげっ歯類の脳から細胞の老廃物を除去している可能性を示す、強力な証拠を提供します」と研究チームは論文に書いている。「クモとヒトの脳の変性では、ミエリンとアクアポリン-4（AQP4）を発現するタニーサイト様細胞からなる運河形成マクログリアの構造的破綻が発症に関係している可能性が高い。われわれは、この構造不全が神経細胞質の過剰な枯渇をもたらし、その結果、細胞死を引き起こすことを証明した」。タニーサイト様細胞は、第3脳室と第4脳室に存在し、脳内の視床下部ネットワークの重要な構成要素である上衣グリア細胞であるタニーサイトに類似したグリア細胞である。
このクモの脳とヒトの脳との関連性は興味深いものだが、アルツハイマー病研究にとってどのような意味があるのだろうか？結局のところ、科学者たちの報告は、神経変性の根本的な原因を特定するのに役立ち、これらの構造異常を特異的に標的とする将来の薬剤開発に役立つ可能性がある。脳に老廃物が蓄積する潜在的な原因を突き止めることで、研究者はそれに対抗する方法を見つけることができる。
アルツハイマー病を研究するために、Scantox 、様々な前臨床in vitroおよびin vivoモデルを提供している。これらのモデルでは、凝集したAβを分析するためのA4-assayや、免疫蛍光標識によるアクアポリン4タンパク質の定量化など、いくつかの生化学的・組織学的アプローチによってアミロイドβ病態と排泄系を評価することができる。さらに、神経炎症、神経変性の指標としてのニューロフィラメント軽鎖レベルの増加、血管病理学など、アルツハイマー病に関連する他のいくつかの典型的な病態を評価することができる。
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